Atrofia Geográfica

Se considera Atrofia Geográfica (AG) la última etapa de la forma seca de la degeneración macular asociada a la edad (DMAE)

La Atrofia Geográfica es menos frecuente que la DMAE neovascular y es responsable del 10-20% de los casos de ceguera legal en esta enfermedad, afectando a más de 5 millones de personas en el mundo.

La atrofia es el desgaste o el deterioro de las células o sistemas. Por lo general, se escuchan estas palabras en asociación con la atrofia muscular, que es la pérdida de los músculos debido a la falta de uso o ejercicio.

Suele definirse como cualquier zona redonda u ovalada de despigmentación bien delimitada, o ausencia aparente del epitelio pigmentario de la retina (EPR), en la que los vasos coroideos son más visibles que en las zonas circundantes, y que debe tener un diámetro mínimo de 175 μm.

Algunos pacientes con degeneración macular relacionada con la edad (DMAE) desarrollarán atrofia geográfica (AG), que se refiere a regiones de la retina donde las células se desgastan y mueren (atrofia). A veces, estas regiones de atrofia parecen un mapa para el médico que está examinando la retina, de ahí el término atrofia geográfica. Las regiones de atrofia producen un punto ciego en el campo visual.

Sin embargo, en el caso de nuestra mácula, el centro de la retina responsable de nuestra visión aguda y detallada, los conos, una de las clases de células fotorreceptoras, se desgastan debido a la falta de oxígeno y nutrientes y a la incapacidad de deshacerse de los residuos acumulados.

Epidemiología y factores de riesgo

La prevalencia global de la Atrofia Geográfica es del 0,66% en todas las edades, pero se da en el 0,34% entre los 65-74 años, el 1,3% entre los 75-84 y el 4,4% por encima de los 85 años.

La prevalencia aumenta al 22% después de los 90 años.

Corresponde a la mitad de la prevalencia de la forma exudativa.

Un metaanálisis reciente basado en datos de Estados Unidos informó de que las incidencias de la atrofia geográfica y la DMAE neovascular eran de 1,9 y 1,8 por cada 1.000 estadounidenses blancos de edad ≥ 50 años. Las tasas de prevalencia de las dos formas de DMAE avanzada eran comparables en todos los grupos de edad.

Para las personas con DMAE leve o intermedia, la incidencia acumulada a los 15 años de DMAE neovascular es de aproximadamente el 2,0% y para la progresión a atrofia geográfica pura es de aproximadamente el 1,3%.

Los factores de riesgo más importantes son la edad, los antecedentes familiares y el tabaquismo, al igual que en otras formas de DMAE.

En el AREDS, la Atrofia Geográfica también se asoció a: IMC (índice de masa corporal) elevado; uso de bloqueadores de los canales de calcio y ß-bloqueadores; color de iris claro y menor nivel educativo.

La prevalencia de la Atrofia Geográfica es menor en los negros que en los blancos (2,1% frente a 4,8%), al igual que en las formas exudativas.

En los estudios Rotterdam y Beaver Dam Eye Study, el colesterol HDL sérico se asoció directamente con la Atrofia Geográfica, pero no se encontró esta asociación en el Blue Mountains Eye Study.

En este estudio, la diabetes y la relación colesterol total/HDL se relacionaron con un mayor riesgo de Atrofia Geográfica.

Dado que el sistema del complemento parece desempeñar un papel esencial en esta enfermedad, el gen del factor H del complemento (CFH), situado en el cromosoma 1q32, y otros como el CFB, el CFI, el C2 y el C3, se han implicado en el desarrollo de ambas formas de DMAE.

Algunos estudios han vinculado específicamente la región 5p y la región 4q 32 con la Atrofia Geográfica.

Sólo recientemente, estudios más detallados de asociación de todo el genoma han investigado si los 2 subtipos de DMAE avanzada segregan por separado en las familias y se asocian con diferentes variantes de la enfermedad.

Las variantes en el locus 10q26 confieren un mayor riesgo para ambos subtipos de DMAE avanzada, pero imparten un mayor riesgo para la VNC que para la atrofia geográfica.

Se detectaron otros loci con asociaciones sugestivas que difieren para los subtipos de DMAE avanzada y que merecen un seguimiento en estudios adicionales.

Síntomas

El síntoma inicial se puede encontrar durante la lectura, cuando faltan una o varias letras en una palabra. O cuando se observan las caras, una pequeña parte de la cara no se puede ver. Por lo general, una vez que comienza la atrofia geográfica, la región de la atrofia se expande lentamente durante varios años hasta que se pierde la visión central y la agudeza visual es aproximadamente 20/200. Normalmente no afecta a la visión periférica.

DMAE húmeda y Atrofia Geográfica

Los pacientes con la forma húmeda de la degeneración macular relacionada con la edad (DMAE húmeda) a veces tendrán atrofia geográfica antes, durante o después de tener la forma húmeda de la DMAE. No son mutuamente excluyentes. La Atrofia Geográfica puede afectar uno o ambos ojos, y un paciente con Atrofia Geográfica en un ojo es más propenso a desarrollarla en el otro.

Diagnóstico

La atrofia geográfica puede distinguirse de otras formas de DMAE seca mediante biomicroscopía estereoscópica y fotografía en color del fondo de ojo.

La definición de atrofia geográfica se basa en investigaciones clínicohistopatológicas que han demostrado que las áreas de atrofia clínicamente visibles se caracterizan por la muerte celular en el EPR, la retina neurosensorial externa y la coriocapilar.

Con la moderna tecnología de imagen in vivo, estos hallazgos pueden confirmarse.

La tomografía de coherencia óptica de dominio espectral (SD-OCT) y la autofluorescencia del fondo de ojo (FAF) permiten una evaluación morfológica cuantitativa rápida y no invasiva de la atrofia geográfica en el entorno clínico.

Evolución clínica

Los ojos con atrofia geográfica también pueden desarrollar neovascularización coroidea (NVC). En un estudio, el 7% de los ojos con atrofia geográfica desarrollaron NVC en 2 años.

El factor de riesgo más importante para el desarrollo de NVC en un ojo con atrofia geográfica es la presencia de NVC en el ojo contralateral.

La tasa de desarrollo de NVC a los 4 años es del 11% si el otro ojo tiene atrofia geográfica pura, pero aumenta hasta el 34% si hay NVC.

Al igual que otras formas de DMAE tardía, la atrofia geográfica tiende a ser bilateral (más del 50% de los casos) y existe una elevada simetría entre ojos en cuanto al área atrófica total, la presencia de atrofia peripapilar y la tasa de agrandamiento.

Por otro lado, existe una gran variabilidad interindividual.

Los estudios longitudinales han demostrado que las tasas de progresión varían mucho de un paciente a otro.

La tasa media de aumento global del área atrófica es de 2,6 mm2/año.

Los ojos con mayores áreas de atrofia al inicio del estudio tienden a presentar mayores tasas de aumento.

En el estudio Beaver Dam Eye Study se observó que los ojos con enfermedad multifocal presentaban un aumento mayor de la superficie atrófica y progresaban a la afectación foveal con mayor frecuencia que los ojos con focos únicos de enfermedad a lo largo de 5 años (1,2 frente a 2,24 mm2).

A menudo, la atrofia geográfica se desarrolla primero alrededor de la fóvea, evitando la zona central. Por ello, la correlación entre la agudeza visual y el área de atrofia puede ser compleja(69-71).

Suness et al. observaron la pérdida de tres líneas (escala ETDRS) en el 31% de los ojos estudiados a los 2 años y en el 53% a los 4 años. Más de la mitad de los pacientes con atrofia geográfica que invade la fóvea sufrirán esta gravedad de pérdida de visión en el mismo plazo de tiempo en comparación con la atrofia geográfica extrafoveal.

Incluso cuando la atrofia geográfica no afecta a la fóvea, los pacientes pueden sufrir déficits significativos en la función visual, como un deterioro de la capacidad de lectura y de la visión en condiciones de poca luz.

La aparición de atrofia geográfica con NVC concomitante se asocia a un riesgo aún mayor de visión grave que la atrofia geográfica aislada.

Suness et al. demostraron que el 86% de los ojos con atrofia geográfica que desarrollaron NVC perdieron 3 o más líneas de agudeza visual en 2 años, en comparación con sólo el 27% de los ojos con atrofia geográfica que no desarrollaron NVC.

El riesgo de pérdida de agudeza visual era mayor en los ojos con mejor agudeza visual al inicio del estudio y con el color del iris más claro.

Por lo general, la pérdida de visión es bilateral debido a la simetría de la lesión, y la evolución desde los primeros signos hasta la ceguera legal es bastante variable.

Debido a la escasez de bastones, a la reducción de la función de los conos foveales y también al cambio de la fijación central a la excéntrica, en la atrofia geográfica disminuyen otras funciones visuales como la sensibilidad al contraste, la velocidad de lectura y la adaptación a la oscuridad.

La disfunción visual de baja luminancia y la reducción de la velocidad máxima de lectura parecen ser factores de riesgo significativos para la posterior pérdida de agudeza visual.

Prevención

En el AREDS, los suplementos dietéticos como el zinc, los antioxidantes, las vitaminas C y E y el beta-caroteno han demostrado reducir el riesgo de progresión en los participantes de las categorías 3 y 4 a DMAE avanzada (25% en 5 años), sin embargo, en el grupo con atrofia geográfica no central (categoría 3), esta reducción no fue estadísticamente significativa.

A pesar de ello el Informe AREDS nº 8 concluyó que aquellos con atrofia geográfica no central también deberían considerar tomar un suplemento de antioxidantes más zinc.

Las xantofilas maculares y los ácidos grasos poliinsaturados parecen estar asociados a un menor riesgo de DMAE avanzada.

Debido a ese efecto antioxidante de los pigmentos maculares, en el estudio AREDS 2 se probaron la luteína, la zeaxantina y los ácidos grasos omega-3.

Los investigadores también probaron a sustituir el betacaroteno por luteína y zeaxantina, que estudios anteriores habían asociado a un mayor riesgo de cáncer de pulmón en los fumadores.

El estudio AREDS 2 constató que, mientras que los ácidos grasos omega-3 no tenían ningún efecto sobre la formulación, la luteína y la zeaxantina juntas parecían ser una alternativa segura y eficaz al betacaroteno.

El análisis de subgrupos indicó que en aquellos con una ingesta más baja de luteína y zeaxantina, los suplementos de luteína y zeaxantina eran protectores.

Un bajo índice glucémico en la dieta también parece reducir el riesgo de evolución a DMAE avanzada.

Otros factores conductuales, como dejar de fumar, ya que representa un factor de riesgo modificable clave, y el control del IMC pueden desempeñar un papel importante en la prevención.

Tratamiento

La FDA aprueba Syfovre (Pegcetacoplan) de Apellis, primer y único tratamiento para la atrofia geográfica (DMAE seca)

En una aprobación histórica, por primera vez los pacientes con atrofia geográfica (atrofia geográfica) tendrán una opción de tratamiento aprobada por la FDA. La FDA aprobó el viernes Syfovre (pegcetacoplan) de Apellis Pharmaceuticals para el tratamiento de la atrofia geográfica (atrofia geográfica) secundaria a la degeneración macular asociada a la edad (DMAE).

«La aprobación de Syfovre es el acontecimiento más importante en oftalmología retiniana en más de una década», declaró en un comunicado de prensa de la empresa Eleonora Lad, investigadora principal del estudio OAKS, directora de investigación clínica oftalmológica y profesora asociada de Oftalmología del Centro Médico de la Universidad de Duke. «Hasta ahora, no había terapias aprobadas para ofrecer a las personas que vivían con atrofia geográfica mientras su visión declinaba implacablemente. Con Syfovre, disponemos por fin de un tratamiento seguro y eficaz de la atrofia geográfica (atrofia geográfica) para esta enfermedad de consecuencias desastrosas, con efectos crecientes a lo largo del tiempo.»

Se espera que Syfovre esté disponible en EE.UU. a principios de marzo a través de distribuidores especializados y farmacias especializadas de todo el país.

 

Varios ensayos están investigando estrategias relativas a estas vías y objetivos terapéuticos:

Programas de investigación en atrofia geográfica

ALK-001 (Alkeus Pharmaceuticals)

En 2021 finalizó el reclutamiento en un ensayo de fase II/III (n=300, NCT03845582) de esta forma oral modificada de vitamina A, pero aún no se han publicado los resultados. El ALK-001 pretende sustituir la vitamina A natural del organismo por una forma que fabrica dímeros de vitamina A más lentamente y evita la formación de dímeros de vitamina A tóxicos. Está previsto que el estudio sobre la atrofia geográfica concluya a finales de año. Alkeus también está realizando ensayos simultáneos en la enfermedad de Stargardt. Alkeus no respondió a la solicitud de información actualizada.

ANX007 (Annexon Biosciences)Annexon completó la inscripción de pacientes en el ensayo de fase II ARCHER que evalúa este candidato anticomplemento del factor 1q (n=270, NCT NCT04656561). Annexon afirma que tiene previsto comunicar los datos iniciales sobre el criterio de valoración principal en el primer semestre de 2023, tras 12 meses de tratamiento, y que los datos completos se obtendrán una vez concluido un periodo de seis meses sin tratamiento. La finalización del estudio está prevista para finales de año.

NUEVO: Danicopan (Alexion Pharmaceuticals)

Danicopan, también conocido como ALXN2040, es un inhibidor oral del factor D que también se está investigando como tratamiento complementario de la hemoglobinuria paroxística nocturna. Un ensayo de fase II (n=332, NCT05019521) está evaluando danicopan como monoterapia para la atrofia geográfica. El ensayo se inició a finales de 2021 y está previsto que finalice en 2025.

Elamipretide (Stealth BioTherapeutics)

El estudio de fase II ReCLAIM-2 de este péptido de permeabilización celular (n=176, NCT03891875) no alcanzó sus criterios de valoración primarios: cambio en la agudeza visual de baja luminancia (AVBL) y tamaño de la lesión de atrofia geográfica. Pero los últimos datos demostraron una mejora de >2 líneas en la LLVA de los participantes en el estudio, resultados lo bastante prometedores como para continuar el programa, según Stealth. En general, los participantes en el estudio toleraron bien la elamipretida. La tasa de exudaciones de nueva aparición fue del 5,3% en el brazo de elamipretida frente al 6,9% de placebo.

IONIS-FB-LRx (Ionis Pharmaceuticals/Roche)

El estudio de fase II GOLDEN para la atrofia geográfica (n=330, NCT03815825) sigue reclutando pacientes. El criterio de valoración primario es el cambio en el área de GA en la semana 49. Los resultados secundarios miden biomarcadores clave: niveles de factor B en plasma y actividad AH50 en suero, así como LLVA. La finalización del estudio se ha retrasado hasta principios del próximo año. IONIS-FB-LRx es un inhibidor antisentido.

NGM621 (NGM Biopharmaceuticals)

NGM Biopharmaceuticals está analizando los resultados del ensayo de fase II CATALINA (n=320, NTC04465955) para determinar los próximos pasos de este anticuerpo monoclonal destinado a inhibir la actividad del componente 3 (C3) del complemento. El ensayo no alcanzó su objetivo primario: Una reducción estadísticamente significativa de la superficie de la lesión GA frente a la simulación durante 52 semanas. Un análisis post hoc mostró que un subgrupo presentaba una respuesta más sólida que la población general del estudio.1 Este subgrupo tenía un rango de área de lesión de atrofia geográfica más estrecho que los criterios de inclusión del ensayo: de 4,17 a 9,64 mm2 frente a ≥2,5 mm2 y ≤17,5 mm2. En este subgrupo, NGM621 demostró una reducción de la tasa de cambio en el área de la lesión GA (pendiente) del 21,9 por ciento (q4 semanas) (n=55) y del 16,8 por ciento (q 8 semanas) (n=52), en comparación con sham (n=53). En breve se publicarán los resultados actualizados de CATALINA.

OpRegen (Lineage Cell Therapeutics)

Esta plataforma de trasplante celular consiste en la administración subretiniana de células alogénicas del epitelio pigmentario de la retina. Los resultados al año del ensayo de fase I/IIa en curso (NCT02286089) mostraron que los 24 pacientes tratados notificaron al menos un acontecimiento adverso (AA) y al menos un AA ocular, pero alrededor del 90 por ciento de los AA en las cuatro primeras cohortes fueron de naturaleza leve. No se notificaron casos de rechazo, inflamación intraocular aguda o retardada, ni aumentos sostenidos de la presión intraocular. Se está reclutando un estudio clínico de fase IIa, multicéntrico, abierto y de un solo brazo (n=60, NCT05626114). Genentech/Roche se ha asociado con Lineage para desarrollar OpRegen.

Pegcetacoplan (Apellis Pharmaceuticals)

El año pasado se generó una gran expectación cuando la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) fijó en noviembre la fecha de presentación de la solicitud de nuevo fármaco (NDA) de Apellis para pegcetacoplan conforme a la Prescription Drug User Fee Act (PDUFA). Pero entonces Apellis retiró la solicitud para poder volver a presentarla con datos actualizados de 24 meses de los estudios de fase III DERBY (n=621, NCT03525600) y OAKS (n=637, NCT03525613). Con la NDA modificada presentada, la FDA fijó una nueva fecha de acción PDUFA para el 26 de febrero. Los datos de 24 meses mostraron que los pacientes con tratamiento mensual y bimensual perdían sensibilidad umbral media a un ritmo más lento que los pacientes con tratamiento placebo y tenían significativamente menos puntos escotomatosos que los pacientes con tratamiento placebo.1,2

El año pasado, Apellis también presentó una solicitud de autorización de comercialización a la Agencia Europea del Medicamento. Pegcetacoplan se dirige a C3.

NUEVO: RPESC-RPE-4Q (Luxa Biotechnology)

RPESC-RPE-4W consiste en células madre alogénicas del epitelio pigmentario de la retina (RPESC) aisladas de la capa del epitelio pigmentario de la retina de ojos humanos de cadáver, trasplantadas bajo la mácula. El primer paciente recibió el trasplante del producto celular en el ensayo clínico de fase I/IIa la pasada primavera (n=18, NCT04627428). El ensayo está evaluando la seguridad, la tolerabilidad, la viabilidad y la eficacia preliminar de RPESC-RPE-4W subretiniano mediante un diseño abierto de escalado de dosis. La finalización del estudio está prevista para mayo de 2025. Luxa es una empresa conjunta de Y2 Solution Co., con sede en Seúl, y el Neural Stem Cell Institute de Rensselaer (Nueva York).

Tinlarebant/LBS-008 (Belite Bio)

Belite Bio afirma haber finalizado el diseño de su ensayo clínico de fase III en GA, pero el estudio aún no se ha registrado en ClinicalTrials.gov. El tinlarebant es un antagonista oral específico de la proteína de unión al retinol 4 (RBP4) de molécula pequeña. Un ensayo previo de fase I (n=71, NCT03735810) confirmó la seguridad y tolerabilidad del fármaco y que la administración oral alcanzaba un nivel potencialmente terapéutico del agente. Está en curso un ensayo de fase III en la enfermedad de Stargardt.

Xiflam (InflammX)

InflammX declaró el pasado otoño que tenía previsto iniciar a finales de año ensayos clínicos de fase IIb independientes en DMAE seca intermedia y atrofia geográfica, pero no hay ningún ensayo registrado en ClinicalTrials.gov. El año pasado presentó una modificación de medicamento nuevo en investigación que, según dijo, permitiría a la Red de Retina DRCR iniciar un ensayo de fase IIb en DME, así como en nefropatía diabética.

Zimura/ avacincaptad pegol (Iveric Bio)

Avacincaptad pegol (ACP), un inhibidor del complemento C5, parece ser el siguiente tratamiento del atrofia geográfica en la cola para su aprobación y comercialización. El otoño pasado, la FDA concedió a ACP la designación de terapia innovadora para la atrofia geográfica. En diciembre, Iveric Bio presentó a la FDA el tercer y último plazo de su NDA. La solicitud se basa en los resultados de 12 meses de los ensayos clínicos de fase II/III GATHER1 (n=286, NCT02686658) y fase III GATHER2 (n=448, NCT04435366). En ambos ensayos se asignó aleatoriamente a los pacientes 2 mg de ACP o un tratamiento placebo mensual. Los datos iniciales de GATHER2 mostraron que los pacientes tratados experimentaron una reducción del 14,3% en la tasa media de crecimiento del área de GA durante 12 meses (p=0,0064).3 En febrero se publicará una actualización del ensayo de fase III GATHER 2. Un estudio de extensión está realizando un seguimiento de los pacientes que completaron GATHER2 con 2 mg mensuales de ACP durante 18 meses (n=400, NCT05536297). El ACP también es objeto de un ensayo clínico en la enfermedad de Stargardt.