Una colaboración entre científicos del Reino Unido y los EE.UU. ha demostrado que la terapia génica puede ofrecer una protección de por vida a las células fotorreceptoras sensibles a la luz responsables de la visión del color en un modelo de ratón de la enfermedad ocular hereditaria más común.

Los resultados, publicados en la revista Molecular Therapy demuestran que las células conservadas fueron capaces de impulsar y orientar el comportamiento visual, incluso en etapas posteriores de la enfermedad, a pesar de ser menos sensibles a la luz.

Estos hallazgos son importantes porque abren una nueva línea de investigación para prevenir la muerte de las células nerviosas en la retinosis pigmentaria y la degeneración macular relacionada con la edad. También pueden tener una aplicación más amplia en trastornos neurodegenerativos tales como la esclerosis lateral amiotrófica (ALS).

La investigación fue dirigida por el profesor Robert MacLaren en el Nuffield Laboratory of Ophthalmology de la Universidad de Oxford y financiado en el Reino Unido principalmente por Fight for Sight, con el apoyo adicional de la Wellcome Trust, de la  Health Foundation, el Medical Research Council, el Royal College of Surgeons of Edinburgh, el Oxford Stem Cell Institute y el NIHR Ophthalmology (Moorfields) Centre.

La retinosis pigmentaria (RP) afecta a 1 de cada 4.000 personas, con síntomas que normalmente aparecen entre los 10 años y 30 años. La visión nocturna y visión periférica lo primero, ya que los fotorreceptores activos con poca luz –los “bastones” — empiezan a degenerar. Finalmente, la enfermedad afecta a los “conos” – los fotorreceptores responsables de la visión central, los detalles, la visión central, el color.

El estudio actual examinó un modelo de ratón con retinosis pigmentaria en el que los ratones carecen de rodopsina –el pigmento principal de los bastones. A la edad de 4 semanas –después del comienzo de la degeneración de los bastones y antes de que se vieran afectados los conos– los ratones recibieron una dosis de un virus modificado para producir factor neurotrófico ciliar humano (CNTF) en la retina.

El CNTF es un compuesto que se ha demostrado ya que evita la pérdida de fotorreceptores y células ganglionares de la retina. Sin embargo su uso como tratamiento potencial ha estado en duda debido a preocupaciones sobre su toxicidad. El enfoque exclusivo en este estudio fue utilizar un ratón que tenía  conos fluorescentes verdes que podían ser contados mejor con el examen de la retina, con un oftalmoscopio modificado, en varios lugares durante el curso de la degeneración. Esto permitió una verificación más precisa de la dosis de terapia génica que reduce al mínimo cualquier efecto tóxico.

El tratamiento se administró en un ojo, mientras que se le proporcionó una solución salina al otro ojo como control. A las 8 semanas, un diagnóstico mediante sistemas no invasivos basados en la imagen mostró  un número similar de conos en los ojos tratados y no tratados. Sin embargo, el número de conos disminuyó rápidamente durante el transcurso del tiempo del experimento cuando se suministró en dosis bajas dosis y como control, llegando a 0 en la semana 24.

Lo realmente interesante es que, a diferencia de estudios previos sobre el factor neurotrófico ciliar humano (CNTF), el equipo de investigación fue capaz de demostrar que los conos conservados eran funcionales mediante el uso de pruebas de comportamiento y la formación de imágenes del flujo sanguíneo en la corteza visual.

Las nuevas tecnologías de secuenciación revelaron que a las 30 semanas un grupo de genes previamente relacionados con la enfermedad de la retina eran hasta 89 veces más activos cuando se suministraban las dosis altas en los ojos que los sumunistrados en los ojos que hacian el papel de control. También se descubrió que varios genes normalmente activos en la retina eran menos activos en ambos ojos a media y altas dosis.

“Nuestros resultados en este modelo de ratón con retinosis pigmentaria demuestran claramente que el tratamiento CNTF puede tanto dar una protección de por vida a los conos fotorreceptores como preservar visión adecuada. Si bien aún queda mucho por comprender, por ejemplo, sobre el papel de los bastones en la preservación de los conos y su traducción a la anatomía de la retina humana, se trata de un estudio muy prometedor”, dijo Robert MacLaren, profesor de Oftalmología en el Laboratorio de Oftalmología Nuffield.

“Ya sabemos por los ensayos clínicos destinados a prevenir la pérdida de las neuronas motoras en la ELA (Esclerosis lateral amiotrófica) que altas dosis de tratamiento sistémico con CNTF provoca demasiadas reacciones adversas para ser toleradas por los pacientes. Sin embargo, nuestros resultados sugieren que el aumento de la actividad directamente en la clase de genes que se aumentan en nuestro grupo CNTF de dosis alta tiene la capacidad de proporcionar un nuevo tratamiento para la retinosis pigmentaria y una serie de enfermedades neurodegenerativas”.

Dr. Dolores M Conroy, Directora de Investigación de Fight for Sight, dijo:

“Una de las perspectivas más emocionantes acerca de estos resultados es que el tratamiento CNTF fue capaz de preservar la visión a pesar de que la degeneración de los bastones había comenzado. Esta es una prioridad para las personas con enfermedades oculares hereditarias y progresivas como la retinosis pigmentaria y la DMAE. Como con cualquier nueva línea de investigación todavía hay un largo camino por recorrer antes de cualquier tratamiento que pueda llegar a la fase clínica, pero sin duda es posible mirar hacia adelante y ver que llegará un día en que podamos evitar la pérdida de la vista con la complicada participación de la genética”.

Lipinski, DM, Barnard, AR, Singh, MS, Martin, S., de Lee, E., Davies, WIL y MacLaren, RE.
La terapia génica CNTF confiere neuroprotección permanente en un modelo de ratón con retinosis pigmentaria humana. Mol. Ther., 2015.

 

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