I Presentación general

Retinopatía Diabética (DR)

La retinopatía diabética (DR) es la complicación más frecuente entre las personas diabéticas, así como la primera causa de ceguera en la población en edad laboral. Hasta un 90% de los pacientes con diabetes de tipo 1 y un 60% de los que padecen diabetes tipo 2 desarrollan alguna forma de DR en un plazo de veinte años después del inicio de su enfermedad. La prevalencia de la DR entre los diabéticos en los países europeos varía entre un 21,9 y un 36,8%, suponiendo unos costes sociales, médicos y de salud considerables (para más datos e información, ver el capítulo sobre diabetes del informe anual de la OCDE “Health at a glance 2014”).

Los tratamientos existentes en la actualidad para la DR (como la fotocoagulación láser o las inyecciones intravítreas de corticoesteroides) solo están indicados en estadíos avanzados de la enfermedad, además de ser invasivos, caros e ir acompañados de efectos adversos significativos. Así pues, es indispensable desarrollar unos tratamientos no invasivos, dirigidos a las primeras etapas de la DR.

El proyecto EUROCONDOR

Existen cada vez más resultados que sugieren que la neurodegeneración en la retina es un evento precoz en la aparición de la retinopatía diabética. En consecuencia, es razonable pensar que estrategias terapéuticas basadas en las neuroprotección podrán no solamente prevenir o detener la neurodegeneración en la retina, sino también impedir el desarrollo y la progresión de las etapas iniciales de la DR. Con esta idea en mente, un grupo de eminentes oftalmólogos, endocrinólogos e investigadores básicos europeos – juntamente con BCN Peptides S.A., una PYME biofarmacéutica y una Asociación de pacientes diabéticos paneuropea, la International Diabetes Federation Europe – han unido esfuerzos en un proyecto de investigación financiado por la Unión Europea llamado EUROCONDOR: el Consorcio Europeo para el tratamiento precoz de la Retinopatía Diabética.

Objetivo principal:

Determinar si los fármacos neuroprotectores seleccionados (Somatostatina y Brimonidina), administrados por vía tópica en colirio, son capaces de prevenir o detener la neurodegeneración así como el desarrollo y la progresión de las primeras etapas de la DR.

Objetivos secundarios:

  • Determinar la prevalencia de las alteraciones funcionales relacionadas con la neurodegeneración en aquellos pacientes que no presentan lesiones microvasculares (o muy pocas) al examen oftalmológico. Comparar la eficacia de los fármacos seleccionados.
  • Evaluar los efectos adversos locales y sistémicos de los fármacos.
  • Identificar aquellos pacientes cuyo estado es más susceptible de empeorar, Este proyecto ha recibido financiación del 7º Programa Marco de la Unión Europea para la investigación, el desarrollo técnico y demostración con el acuerdo de subvención no. 278040. mediante la caracterización de fenotipos y biomarcadores sanguíneos.
  • Determinar por qué mecanismos moleculares los fármacos seleccionados ejercen sus efectos protectores (a través de un programa de investigación básica que involucra a varios socios del Consorcio). Mediante el desarrollo de un nuevo tratamiento dirigido a las primeras etapas de la DR y, EUROCONDOR pretende mejorar la calidad de vida de las personas que conviven con la diabetes y tener un impacto favorable en la salud de millones de europeos.

II. El Ensayo Clínico

Con el fin de llevar a cabo este ensayo clínico, 11 centros clínicos de toda la Unión Europea (Dinamarca, Francia, Alemania, Italia, Portugal, España y Reino Unido) han seleccionado un total de 450 pacientes para realizar su seguimiento durante 2 años. Todos los pacientes fueron distribuidos aleatoriamente en 3 grupos (o brazos) de 150 pacientes cada uno: un grupo recibe tratamiento con colirio de Brimonidina (brazo B) mientras los dos otros (A y C) reciben en doble ciego, el tratamiento con colirio placebo (control) o colirio de Somatostatina. Antes de dar inicio al ensayo, el personal técnico involucrado en cada centro participante recibió una formación específica con certificación, con el fin de estandarizar los procedimientos de examen y seguimiento clínicos. Por la misma razón, la lectura de todos los análisis se lleva a cabo en un único centro de lectura, el Coimbra Ophthalmology Reading Centre (CORC). Esto asegura que el estudio se lleve a cabo de manera eficiente y fiable a pesar de que 11 centros de diferentes países tomen parte en él.

El ensayo clínico comenzó oficialmente en febrero de 2013. A finales de julio de 2015, 248 pacientes habían completado los 2 años de seguimiento, mientras que a 95 de ellos les faltaba aún terminarlo y 107 tuvieron que dejar el estudio antes de completarlo. El final del ensayo (en adelante LPLV, por Último Paciente, Última Visita en Inglés) está previsto en octubre de 2015. A lo largo de todo el ensayo, cada centro clínico registra cualquier efecto adverso informado o detectado durante las visitas así como su posible relación con los fármacos del estudio y evalúa la calidad de vida y de visión de los pacientes, mediante un seguimiento individual continuado. Entre las visitas programadas, los centros llaman a sus pacientes por teléfono una vez al mes para verificar el buen cumplimiento del tratamiento. Un comité independiente examina periódicamente los datos de seguridad y eficacia del ensayo y emite una opinión acerca de la continuidad del mismo.

Al mismo tiempo, algunos de los socios del proyecto están investigando los mecanismos moleculares subyacentes implicados en la acción neuroprotectora de la Somatostatina y la Brimonidina. Para este propósito, se han puesto a punto modelos experimentales in vitro e in vivo (véase capítulo III a continuación).

Base de datos de referencia

Este proyecto ha recibido financiación del 7º Programa Marco de la Unión Europea para la investigación, el desarrollo técnico y demostración con el acuerdo de subvención no. 278040. El uso innovador de técnicas oftalmológicas como la electroretinografía multifocal (mfERG) permite detectar los cambios estructurales y funcionales en los ojos de los pacientes. Esto está siendo posible mediante el control de tres factores clave: (i) unos parámetros fijos para los equipos de medición y de grabación de mfERG, (ii) una formación adecuada y una certificación del personal técnico en cada centro y, (iii) una lectura centralizada en un solo centro (el CORC).

Para generar esta base de datos, 111 ojos normales fueron seleccionados en una cohorte sana del mismo rango de edad. El desarrollo y el estudio de esta base de datos permiten al Consorcio validar todo el proceso y usar estas técnicas con éxito y confianza para la evaluación cuantitativa de la función de la retina en el contexto clínico.

Datos Iniciales del Ensayo

Los datos iniciales/basales del Ensayo Clínico de EUROCONDOR fueron presentados en ARVO 2014, la reunión anual de la Asociación para la Investigación en Visión y Oftalmología, que se celebró del 4 al 8 de mayo 2014 en Orlando (EE.UU.). La Amplitud y el Tiempo Implícito del mfERG, el grosor central de la retina y la cantidad de microaneurismas (lesiones vasculares microscópicas) detectados al inicio del estudio muestran por el momento una implicación diversa de los distintos componentes de la estructura neurovascular de la retina.

En cuanto a las consideraciones generales sobre estos Datos Iniciales del Ensayo, la muestra aparece bien equilibrada (sexo, edad, duración de la diabetes y afecciones oftalmológicas), tanto de forma global como por brazos de tratamiento.

III. Aspectos Mecanísticos: la investigación básica

Otro de los objetivos del proyecto EUROCONDOR es estudiar el papel de la Somatostatina (SST) y la Brimonidina en los fenómenos de neuroprotección en las primeras etapas de la DR. También se está estudiando la neuroinflamación, ya que es un fenómeno anterior a la neurodegeneración.

Para lograr esto, se han diseñado los siguientes modelos experimentales in vivo/in vitro:

  • in vitro: en el modelo Bv.2, una línea celular de microglia murina, se demostró que la SST reduce la producción de citoquinas pro-inflamatorias en respuesta a un estímulo potente de tipo M1 (LPS, lipopolisacárido bacteriano; véase imagen). Como consecuencia, la SST mejora las vías de señalización del estrés implicadas en este proceso. De forma similar, la SST es eficaz en otras condiciones pertinentes, tales como: niveles elevados de glucosa, presencia de peróxido de hidrógeno (H2O2) y/o hipoxia. Todos estos factores reproducen el entorno diabético en el que se desarrolla la DR. Usando pericitos humanos en condiciones de hypoxia/hiperglucemia intermitente, se observó una aumentación de los marcadores pro-apoptóticos. Sin embargo, ni la SST ni la Brimonidina fueron capaces de revertir la apoptosis en este modelo. Este proyecto ha recibido financiación del 7º Programa Marco de la Unión Europea para la investigación, el desarrollo técnico y demostración con el acuerdo de subvención no. 278040.
  • ex vivo: otros estudios sugieren que la SST podría ejecer sus efectos neuroprotectores a través de unos mediadores de señalización dependientes de la insulina. Para averiguarlo, explantes de retina de ratones deficientes para Irs2, que carecen de un mediador crítico en la señalización de la insulina, fueron estimulados con SST. Los resultados muestran una activación de AKT superior en comparación con la respuesta de explantes procedentes de ratones de tipo salvaje. Este resultado estimulante se explorará más durante los próximos meses ya que la AKT fosforilada (la forma activada de la enzima) es un factor de supervivencia clave en las neuronas. Se están realizando análisis metabolómicos de ojos enteros, pero se repetirán también con extractos de retinas.
  • in vivo: los ratones transgénicos db/db desarrollan diabetes de tipo 2 espontáneo y unas complicaciones asociadas, incluyendo DR con neuro-degeneración en las primeras etapas. Este modelo recapitula la aparición de la DR humana, a diferencia del modelo inducido con Streptozotocina.

Dentro del proyecto EUROCONDOR, ratones db/db recibieron un tratamiento con colirio de SST administrado dos veces al día. Sus retinas fueron evaluadas por electroretinografía (ERG) y analizadas para los marcadores de neuro-degeneración. En este modelo, la SST fue capaz de abrogar la activación de las células gliales, de reducir la inflamación y la apoptosis de la células de la retinal, así como de normalizar los parámetros de la ERG. La SST también mostró capacidad para inhibir la pérdida de albumina y de proteger GLAST, el transportador de glutamato responsable de la reducción del nivel de glutamato extracelular (un neurotransmisor potente pero tóxico). Por último, un estudio de transcriptómica se está realizando para identificar los mediadores que vinculan neuro-degeneración y deterioro vascular temprano en la DR.

IV. EUROCONDOR en los próximos meses

¿Qué viene ahora?

Al acabarse el Ensayo Clínico (LPLV previsto en octubre de 2015), todos los datos adquiridos se tendrán que revisar para poder cerrar la base de datos antes de usarla para realizar el Análisis Estadístico y estudiar los resultados. En paralelo del análisis estadístico, la investigación básica sobre los aspectos mecanísticos seguirá hasta el final de proyecto, programado para finales de la primavera de 2016. El análisis estadístico de los cuestionarios de Calidad de Vida / Calidad de Visión, así como el estudio y síntesis de todos los Efectos Adversos recogidos, también se llevaran a cabo durante los primeros meses de 2016. Los resultados, junto con los informes finales científicos y financieros del proyecto, se presentarán ante la Comisión Europea en junio de 2016.

Por último, la difusión de los resultados, tanto para la comunidad científica (a través de artículos científicos, conferencias y charlas en congresos y simposios) como para los pacientes y el público general (a través de comunicados de prensa, campañas en los medios sociales…) será otra tarea de importancia durante los últimos meses del proyecto. ¡Para saber más acerca de EUROCONDOR, consulte la página web y busque noticias, eventos y artículos actualizados!