Aclaración al lado oscuro del ABCA4 para 1054 casos de la enfermedad de Stargardt mediante la integración de genómica y transcriptómica

Resumen

Propósito

Aclarar el factor hereditario en las enfermedades humanas representa un gran reto, y esto es especialmente así en el caso de la enfermedad de Stargardt asociada al gen ABCA4 (STGD1). Nos hemos propuesto elucidar la variación genómica y transcriptómica en 1054 casos de STGD y afines a STGD sin resolver.

Métodos

Se ha realizado la secuenciación del gen 128-kb ABCA4 completo utilizando pruebas de inversión molecular de moléculas simples (smMIPs, por sus siglas en inglés), basadas en un método semiautomático eficiente en coste. Se han identificado las variantes estructurales (SVs) utilizando análisis de cobertura leída relativa y se han estudiado los defectos putativos de empalme utilizando ensayos in vitro.

Resultados

En 448 casos bialélicos se han encontrado 14 variantes intrónicas profundas conocidas y 13 nuevas, que dan como resultado inserciones pseudoexónicas (PE) o elongaciones exónicas en 105 alelos. Resulta intrigante comprobar que las variantes del intrón 13 c.1938-621G>A y c.1938-514G>A dan como resultado inserciones PE duales consistentes en PEs ascendentes iguales, pero PEs descendentes distintas. La variante del intrón 44 c.6148-84A>T da como resultado dos inserciones PE y deleciones del exón flanqueante. Se han encontrado once grandes deleciones distintas, dos de las cuales contienen pequeños segmentos invertidos. La isodisomía Uniparental del cromosoma 1 ha sido identificada en un caso.

Conclusión

La secuenciación profunda del ABCA4 y los ensayos de “splicing” basados en genes medios ha permitido la identificación de SVs y variantes causales intrónicas profundas en el 25% de los casos bialélicos de STGD1, luego éste es un estudio modelo que puede aplicarse a otras enfermedades hereditarias.

Aclaración al lado oscuro del ABCA4 para 1054 casos de la enfermedad de Stargardt mediante la integración de genómica y transcriptómica.

Traducción: Luis Palacios Fabián   @lpalfab

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