Aliviar la carga del tratamiento para la DMAE húmeda

Nuevos enfoques para la DMAE húmeda centrados en reducir la carga del tratamiento.

Dado que las inyecciones intravítreas regulares siguen siendo la norma, la carga del tratamiento se ha convertido en el problema crítico en el cuidado de la DMAE neovascular. Los médicos ahora están enfocados en encontrar estrategias efectivas para extender el intervalo de dosificación, evitar el subtratamiento y maximizar las ganancias de agudeza visual.

“Los agentes anti-VEGF como ranibizumab (Lucentis), bevacizumab (Avastin) y aflibercept (Eylea) funcionan muy bien y son el tratamiento de referencia, pero necesitamos medicamentos que funcionen durante más tiempo y tengan la misma eficacia y, con suerte, incluso mejores resultados anatómicos”. dijo Peter K Kaiser MD, profesor de Oftalmología en la Facultad de Medicina de Cleveland Clinic Lerner en Ohio, Estados Unidos, durante una sesión especial sobre DMAE en el Congreso Virtual Mundial de Oftalmología 2020.

El Dr. Kaiser enfatizó la necesidad de reducir la carga del tratamiento para los pacientes y, idealmente, tener una ganancia visual a largo plazo.

“Muchos de nuestros estudios del mundo real con agentes anti-VEGF muestran que los resultados no son tan buenos como en los estudios clínicos donde hay un tratamiento más agresivo. La esperanza de nuevos agentes y otros enfoques actualmente en desarrollo es que podamos igualar más de cerca los resultados de los ensayos clínicos en el mundo real ”, agregó.

AGENTES ANTI-VEGF DE ACTUACIÓN MÁS LARGA

Cualquier nuevo tratamiento anti-VEGF que espere tener un impacto en el mercado deberá mostrar una seguridad, eficacia y durabilidad similares a aflibercept, que ya ha sido aprobado por la FDA con un programa de dosificación para cuatro, ocho y 12 semanas.

Recientemente aprobado por la FDA de EE. UU., Brolucizumab (Beovu, Novartis) demostró resultados anatómicos superiores y agudeza visual mejor corregida (MAVC) no inferior a intervalos de dosificación de ocho a 12 semanas en comparación con aflibercept dosificado cada ocho semanas en ensayos clínicos. Sin embargo, surgieron preocupaciones sobre el perfil de seguridad del fármaco a raíz de los casos notificados de vasculitis retiniana después de las inyecciones de brolucizumab. Posteriormente, una revisión de seguridad de Novartis encontró vasculitis retiniana, oclusión de la arteria retiniana o pérdida severa de la visión en 8.75 a 10.08 de cada 10,000 inyecciones. Varias agencias reguladoras nacionales, incluida la FDA, han actualizado posteriormente su información de prescripción (IP) para incluir estos nuevos efectos secundarios relacionados con la visión.

Abicipar pegol (Allergan / Molecular Partners) es otro fármaco nuevo que extendió con éxito los intervalos de dosificación hasta alrededor de 12 semanas sin pérdida de eficacia en los ensayos de fase III en comparación con el ranibizumab mensual. Sin embargo, al igual que con brolucizumab, se han planteado preocupaciones sobre el perfil de seguridad del fármaco, con una alta tasa de inflamación intraocular (hasta un 15,3% en los estudios CEDAR y SEQUOIA) después de inyecciones de abicipar en comparación con tasas casi nulas con ranibizumab y otros agentes anti-VEGF. Citando una relación beneficio-riesgo desfavorable, a finales de junio de 2020 la FDA se negó a aprobar abicipar pegol para el tratamiento de la nDMAE.

Conbercept (Kanghong Biotech), una proteína de fusión recombinante anti-VEGF que fue aprobada en China en 2013, se encuentra actualmente en ensayos clínicos aleatorizados (PANDA) en todo el mundo para evaluar la eficacia y seguridad de conbercept administrado cada 12 semanas en comparación con aflibercept cada ocho semanas en el tratamiento de nAMD. En ensayos anteriores, se demostró que un programa de dosificación trimestral con conbercept 0,5 mg era eficaz para mantener las ganancias de agudeza visual.

Faricimab (Genentech), un fármaco que inhibe la angiopoyetina 2 (Ang2) y las subformas anti-VEGF A, ha demostrado una eficacia sólida a intervalos de tratamiento de 12 a 16 semanas en comparación con el ranibizumab mensual en los ensayos de fase II. El fármaco se encuentra actualmente en ensayos de fase III con pacientes asignados al azar para recibir faricimab cada 12 a 16 semanas o aflibercept dosificado cada ocho semanas.

KSI-301 (Kodiak Bioscience), un conjugado de anticuerpo-biopolímero de molécula grande con un anticuerpo anti-VEGF A con dominios de unión similares a Lucentis, también puede proporcionar una ventaja de dosificación importante en comparación con los fármacos anti-VEGF existentes. Los resultados iniciales del estudio de fase II DAZZLE subrayaron el potencial del fármaco para extender los esquemas de dosificación, con el 84% de los ojos húmedos con AMD y el 76% de los ojos con DME extendidos a cuatro meses o más después de las últimas dosis de carga antes de recibir su primer retratamiento.

BIOSIMILARES EN EL HORIZONTE

Una interrupción potencialmente importante en el panorama actual del tratamiento nDMAE pronto puede llegar en forma de biosimilares, un producto médico biológico muy similar a un medicamento biológico ya aprobado.

Con las patentes de Lucentis que expiran en los EE. UU en 2020 y en Europa en 2022, varios biosimilares de ranibizumab ya están en proceso. Uno de esos biosimilares, Razumab (Intas Pharmaceuticals Ltd), ha sido aprobado para uso clínico en India desde 2015 para todas las indicaciones en las que se usa ranibizumab. Se espera que otros como FYB 201 (Formycon AG) y Xlucane (Xbrane Biopharma) obtengan la aprobación para el mercado estadounidense este año.

Se espera que otros biosimilares de aflibercept obtengan la aprobación antes de 2025 en Europa y EE. UU. Una vez que expire la patente de aflibercept en esas regiones.

NUEVOS SISTEMAS DE ENTREGA

Algunas empresas están recurriendo a nuevos sistemas de administración para aliviar potencialmente la carga del tratamiento. Actualmente en fase III de ensayos, la tecnología de micropartículas inyectables GB-102 de Graybug Vision ofrece una liberación sostenida del inhibidor de la tirosina quinasa, malato de sunitinib. El estudio aleatorizado comparará dosis de 1 mg y 2 mg de GB-102 administradas cada seis meses con aflibercept cada dos meses.

El Port Delivery System (PDS, Genentech) adoptó otro enfoque. Actualmente en ensayos clínicos de fase III, el PDS es un implante intraocular recargable implantado quirúrgicamente que se puede rellenar con una formulación personalizada de ranibizumab. El implante se coloca quirúrgicamente en la pars plana y se puede rellenar en el consultorio.

En el ensayo de fase II LADDER, el 80% de los pacientes en el grupo de dosis más alta de 100 mg pasaron más de seis meses sin requerir una recarga de PDS y lograron ganancias y reducciones en la MAVC similares en el grosor de la retina central que los que recibieron inyecciones de ranibizumab de 0,5 mg.

El ensayo Archway alcanzó su criterio de valoración principal a las 40 semanas, y el PDS con resurtidos cada seis meses proporcionó resultados visuales y anatómicos equivalentes a las inyecciones mensuales de ranibizumab, al tiempo que redujo cinco veces la carga del tratamiento.

Aunque los resultados de los ensayos clínicos fueron prometedores, es posible que el dispositivo no sea adecuado para todos los pacientes, según Dante Pieramici MD, uno de los investigadores del estudio.

“Es un procedimiento quirúrgico y la gente verá algunas de las complicaciones, como la endoftalmitis, que puede ser más alta que con las inyecciones intravítreas, por lo que tendremos que equilibrar esos problemas para nuestros pacientes.

“Un paciente al que le está yendo muy bien con anti-VEGF y necesita una inyección cada ocho a 12 semanas puede que no esté tan entusiasmado con el PDS. Por otro lado, un paciente que necesita el medicamento cada cuatro a seis semanas y ha probado diferentes agentes puede estar mucho más entusiasmado con él ”, dijo.

TERAPIA GÉNICA

La terapia genética podría convertirse en el verdadero elemento de cambio real en el tratamiento de la nDMAE en los próximos años, ofreciendo una alternativa duradera a las inyecciones intravítreas regulares.

El concepto es utilizar un vector viral para administrar un gen anti-VEGF en el propio ADN del paciente. A continuación, el gen produce su propia proteína anti-VEGF terapéutica sin necesidad de inyecciones continuas.

Los ensayos iniciales de terapias como ADVM-022 (Adverum) y RGX-314 (RegenexBio) han demostrado ser prometedores para el tratamiento de la DMAE exudativa.

En los ensayos de fase I, se encontró que ADVM-022 era seguro y bien tolerado y mostró mejoras anatómicas consistentes y sostenidas en la OCT y una agudeza visual estable mejor corregida. No se requirieron inyecciones de rescate hasta un año en la cohorte 1.

RGX-314 ha completado los ensayos de fase I / IIa en 42 pacientes con DMAE húmeda con cinco cohortes de dosificación. Después de una única inyección subretiniana, el 50% de los pacientes (3/6) en la cohorte de dosificación 3 permanecen sin inyección de anti-VEGF durante dos años, y el 67% de los pacientes (4/6) están libres de inyección de anti-VEGF a partir de nueve meses a dos años.

“El RGX-314 parece ser bien tolerado en todos los niveles de dosis y en este ensayo no vimos una inflamación significativa. La terapia génica tiene un efecto de tratamiento duradero a largo plazo demostrado durante dos años, con una agudeza visual mejorada y un grosor retiniano estable ”, dijo Allen C. Ho MD, del Wills Eye Hospital, Filadelfia, Estados Unidos, hablando en el Congreso Virtual de Oftalmología 2020.

El Dr. Ho dijo que los próximos ensayos examinarían la seguridad y eficacia de la administración supracoroidea del gen.

“La terapia genética avanza y es muy emocionante para nuestros pacientes; la ciencia es muy convincente y hay mucho más por venir”, dijo.

 

Traducción: Asociación Mácula Retina.

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