Avances en la investigación de la DMAE húmeda

Avances en la investigación de la DMAE húmeda

Varios fármacos potenciales están demostrando ser útiles, y hay muchos más en preparación.

Aunque las inyecciones intravítreas de anti-VEGF son una terapia eficaz para la DMAE húmeda, la carga de tratamiento asociada es considerable, lo que empuja a los investigadores a buscar nuevos abordajes. Hay numerosas terapias y sistemas de administración de fármacos en fase de investigación, que ofrecen la posibilidad de reducir la carga del tratamiento y mejorar los resultados en el futuro.

Qué es la DMAE

Últimas novedades

IBI302

En abril, Innovent Biologics anunció que se había administrado con éxito al primer paciente en un ensayo clínico de fase 2, IBI302, una proteína de fusión recombinante oftálmica humana anti-VEGF y anticomplemento, primera en su género ¹. En el ensayo clínico de fase 1, abierto y multicéntrico, de escalada de dosis, participaron un total de 31 pacientes y se evaluó la seguridad y la tolerabilidad de una única inyección intravítrea (IVT) de IBI302 en pacientes con DMAE húmeda ². Los datos mostraron una buena seguridad y tolerabilidad, sin que se registraran acontecimientos adversos graves ni toxicidad que limitara la dosis. En la semana 12, el cambio medio en la Agudeza Visual Mejor Corregida (AVMC) fue de 4,83, 8,00 y 9,17 letras para los grupos de 2 mg de IBI302, 4 mg de IBI302 y aflibercept, respectivamente, en comparación con el valor inicial. Los grupos de tratamiento tuvieron una reducción del grosor del subcampo central similar a la del grupo de aflibercept ².

 

RGX-314

En noviembre, Regenxbio comunicó datos de dos años de todas las cohortes de su ensayo de fase 1/2a de RGX-314 para el tratamiento de la DMAE húmeda y de la cohorte 3 de su estudio de seguimiento a largo plazo ^3,4 . El tratamiento fue generalmente bien tolerado, y los pacientes de las cohortes 3, 4 y 5 experimentaron una mejora de la visión a lo largo de dos años y una reducción significativa de la necesidad de inyecciones suplementarias de anti-VEGF. Para más información sobre la administración subretiniana de RGX-314 para el tratamiento de la DMAE, véase Innovaciones quirúrgicas para el tratamiento de enfermedades médicas de la retina.

AAVIATE es un ensayo de fase 2, aleatorizado, controlado y de escalada de dosis, que investiga la eficacia, seguridad y tolerabilidad de RGX-314 administrado con el microinyector supracoroidal SCS (Clearside Biomedical) ⁵. El ensayo está investigando tres niveles de dosis: 2,5×1011 copias genómicas por ojo (GC/ojo; cohorte 1), 5×1011 GC/ojo (cohortes 2 y 3) y 1×1012 GC/ojo (cohortes 4 y 5).

A los 6 meses, el grosor central de la retina se mantuvo estable o mejoró en las cohortes 1 y 2 en comparación con el ranibizumab mensual de 0,5 mg, con poca o ninguna diferencia en la Agudeza Visual Mejor Corregida (AVMC) entre los grupos. El tratamiento con RGX-314 supuso una reducción de más del 70% de la carga de tratamiento a los 6 meses. El fármaco ha sido bien tolerado, con una inflamación intraocular en el 26,7% de los pacientes de la cohorte 1 y el 20,0% de los pacientes de la cohorte 2 a los 6 meses.5

En septiembre, Regenxbio y AbbVie anunciaron una asociación estratégica para el desarrollo y la comercialización de RGX-314 ⁶.

ADVM-022

ADVM-022 (Adverum Biotechnologies) utiliza una cápsula de vector propietario, AAV.7m8, que lleva una secuencia de codificación de aflibercept optimizada de codones bajo el control de un casete de expresión propio que se administra como una única inyección intravítrea (IVT). Los datos a largo plazo del ensayo OPTIC de fase 1 (n = 30) de ADVM-022 para la DMAE húmeda han demostrado la durabilidad y el mantenimiento de la eficacia tras una única inyección IVT en el consultorio. Los datos de seguridad y eficacia mostraron que el 60% de los pacientes no necesitaron inyecciones durante más de un año, y que los pacientes experimentaron una reducción del 85% en la frecuencia anual de inyecciones tras una única dosis baja (n = 15).7

En julio, una comparación de los datos del ensayo clínico INFINITY en pacientes con edema macular diabético (EMD) y OPTIC mostró marcadas diferencias en el perfil de seguridad entre las dos poblaciones de pacientes y entre las dosis bajas (2×1011 vg/ojo) frente a las altas (6×1011 vg/ojo). Adverum ya no tiene previsto el desarrollo futuro para el EMD después de que se observara una toxicidad limitante de la dosis alta en pacientes con EMD. La empresa seguirá evaluando el ADVM-022 a dosis bajas (2×1011 vg/ojo e inferiores) y con regímenes profilácticos alternativos en un ensayo clínico de fase 2 para la DMAE húmeda ⁸.

 

Faricimab

En enero, Genentech/Roche anunció resultados positivos de dos estudios globales de fase 3, TENAYA y LUCERNE, diseñados de forma idéntica, en los que se evaluaba su anticuerpo biespecífico en investigación, el faricimab, como tratamiento de la DMAE húmeda. El faricimab se dirige a la angiopoyetina-2 y al VEGF-A. Ambos estudios cumplieron su objetivo principal y demostraron que los pacientes que recibieron inyecciones de faricimab a intervalos fijos de hasta 16 semanas obtuvieron resultados visuales no inferiores a los de los que recibieron inyecciones de aflibercept (Eylea, Regeneron) cada 8 semanas. Casi la mitad (45%) de los pacientes de ambos estudios fueron tratados con faricimab cada 16 semanas durante el primer año, y en general fue bien tolerado sin que hubiera indicios negativos nuevos o inesperados. Ambos ensayos continuarán durante dos años para evaluar la eficacia, la durabilidad y la seguridad, y el estudio de extensión AVONELLE-X generará datos a largo plazo durante cuatro años ⁹.

En agosto, la FDA aceptó la solicitud de licencia biológica de la empresa, en revisión prioritaria, para faricimab.

KSI-301

El estudio DAZZLE de fase 2b/3 es un estudio global, multicéntrico y aleatorizado diseñado para evaluar la durabilidad, la eficacia y la seguridad de KSI-301 (Kodiak Sciences), una terapia en investigación basada en conjugado de biopolímero de anticuerpo anti-VEGF de la empresa. Los pacientes con DMAE húmeda sin tratamiento son asignados aleatoriamente a recibir KSI-301 en un régimen de dosificación individualizado (cada 3 a 5 meses) o a recibir aflibercept cada 8 semanas, cada uno después de 3 dosis de carga mensuales. Los datos a 1 año mostraron que el 66% de los pacientes con DMAE húmeda en el brazo de tratamiento lograron un intervalo libre de tratamiento de 6 meses o más al año. Se administró una media de dos repeticiones durante los 10 meses siguientes a las tres dosis de carga. Además, el 78% de los pacientes tratados tenían un intervalo de 4 meses o más al año. Más de la mitad (54%) de los pacientes con DMAE húmeda sólo necesitaron un nuevo tratamiento. Se observó una mejora media de 5,7 letras, hasta 69,7 letras ETDRS (~20/40 Snellen) ¹⁰.

 

GB-102

En septiembre, Graybug Vision informó de un análisis de datos completo del ensayo ALTISSIMO de 18 meses, un estudio de fase 2b controlado y enmascarado que consistía en dos dosis -1 mg y 2 mg- de GB-102 y un único brazo de control de pacientes con 2 mg de aflibercept para el tratamiento de la DMAE húmeda. GB-102 es una formulación patentada de malato de sunitinib que se inyecta por vía intravítrea dos veces al año. El criterio de valoración primario incluía la mediana de tiempo hasta la primera terapia de apoyo con un agente anti-VEGF. Los criterios de valoración secundarios consistieron en la seguridad y la farmacodinámica, medida como el cambio medio en la Agudeza Visual Mejor Corregida (AVMC) y el grosor del subcampo central ¹¹.

El ensayo consistió en dos fases, la primera de las cuales fue una fase de tratamiento de 12 meses en la que los pacientes recibieron dosis el día 1 y el mes 6, mientras que el brazo de control recibió aflibercept cada dos meses. La segunda fase incluyó 6 meses de observación para determinar la duración del efecto ¹¹.

Los datos de los 18 meses indicaron que el 58% de los pacientes que había participado en el estudio ampliado, y 11 que participaron en el brazo de 1 mg de GB-102, el 55% de los cuales lograron una duración del tratamiento de 12 meses o más y mantuvieron la agudeza visual y el grosor del subcampo central. La carga de inyecciones se redujo en un 73% sobre una base anualizada para los pacientes con 1 mg de GB-102 que participaron en el estudio ampliado. GB-102 fue bien tolerado y mantuvo un perfil de seguridad favorable durante la fase ampliada. No se notificaron acontecimientos adversos relacionados con el fármaco ni inflamaciones que pusieran en peligro la visión ¹¹.

EYP-1901

En noviembre, EyePoint Pharmaceuticals anunció datos de seguridad provisionales positivos de su ensayo clínico de fase 1 de EYP-1901, un tratamiento anti-VEGF de liberación constante dirigido a la DMAE húmeda. EYP-1901 combina una formulación bioerodible de la tecnología de liberación constante Durasert (EyePoint Pharmaceuticals) con vorolanib, un inhibidor de la tirosina quinasa (TKI) ¹².

En el ensayo de fase 1 DAVIO, abierto y de escalada de dosis, se han inscrito 17 pacientes con DMAE húmeda en tres cohortes de dosis. Todos los pacientes fueron tratados previamente con terapias anti-VEGF. Al menos 6 meses después de la dosificación, no se notificaron acontecimientos adversos graves, y no se han notificado acontecimientos adversos relacionados con una inflamación intraocular destacable, una reducción de la Agudeza Visual Mejor Corregida (AVMC) o una elevación de la PIO. A los 4 y 6 meses, el 76% y el 53% de los pacientes no necesitaron tratamiento de rescate tras una dosis única de EYP-1901, respectivamente. Los pacientes experimentaron una reducción del 79% de la carga de tratamiento a los 6 meses, y una mediana de tiempo hasta el rescate de 6 meses ¹².

Seguimiento de Ensayos clínicos

OPT-302

OPT-302 (Opthea Limited) es una forma soluble del receptor 3 del VEGF humano, expresada como una proteína de fusión Fc diseñada para inhibir el VEGF-C y el VEGF-D. Opthea está reclutando actualmente a unos 990 pacientes sin tratamiento en los ensayos de fase 3 SHORE y COAST para evaluar la eficacia y la seguridad de 2,0 mg de OPT-302 intravítreo en combinación con ranibizumab o aflibercept en comparación con la monoterapia con ranibizumab o aflibercept, respectivamente ¹³.

CLS-AX

La cohorte 2 de OASIS, el ensayo clínico de fase 1/2a de CLS-AX (Clearside Biomedical) en pacientes con DMAE húmeda, completó la dosificación. CLS-AX es una suspensión patentada de axitinib para inyección supracoroidal. El axitinib es un inhibidor de tirosin kinasa (TKI) aprobado para el tratamiento del cáncer de células renales que consigue un bloqueo pan-VEGF, inhibiendo directamente los receptores 1, 2 y 3 del VEGF con gran potencia y especificidad.

OASIS es un ensayo abierto de escalado de dosis en pacientes con DMAE húmeda para evaluar la seguridad y tolerabilidad de una dosis única de CLS-AX. Todos los pacientes de la cohorte 2 recibieron aflibercept en su primera visita y una dosis única de CLS-AX en su segunda visita, un mes después. El criterio de valoración principal del ensayo evaluará la seguridad y la tolerabilidad de CLS-AX a los 3 meses ¹⁴.

OTX-TKI

OTX-TKI (Ocular Therapeutix) es un implante de hidrogel biorreabsorbible que incorpora axitinib y que se está evaluando para la DMAE húmeda y otras enfermedades de la retina. Los datos provisionales del ensayo clínico de fase 1 que evalúa la seguridad y la actividad biológica del implante no mostraron acontecimientos adversos oculares graves ni elevaciones de la PIO. En el mes 2, algunos sujetos de los brazos de tratamiento de 400 µg y 600 µg experimentaron una reducción del grosor del subcampo central y una permanencia de hasta 12 meses; un paciente experimentó el efecto del tratamiento durante 17 meses. Hasta la fecha, OTX-TKI ha sido generalmente bien tolerado y ha mostrado señales biológicas preliminares de de duración ¹⁵.

Conclusión

Por último, es probable que el éxito de una o varias de estas terapias en fase de investigación genere un cambio de paradigma en el tratamiento de la DMAE húmeda, sobre todo si se consigue una duración mucho mayor. Con una línea de investigación cada vez más sólida, el futuro es brillante para nuestra lucha contra la ceguera provocada por esta enfermedad.

Referencias:
1. Innovent Biologics. Innovent announces first patient dosed in the phase 2 clinical trial of IBI302, a first-in-class ophthalmic anti-VEGF and anticomplement bispecific fusion protein for neovascular age-related macular degeneration [press release]. April 29, 2021. Accessed September 22, 2021. cn.innoventbio.com/en/#/news/240

2. Wang F, Sun X, Shujie Lu S. A multidose phase 1b study of IBI302 in patients with neovascular AMD. Presented at AAO 2021; November 12, 2021; New Orleans, LA.

3. Regenxbio. Regenxbio announces additional positive interim phase I/IIa and long-term follow-up data of RGX-314 for the treatment of wet AMD [press release]. February 16, 2021. Accessed September 22, 2021. regenxbio.gcs-web.com/news-releases/news-release-details/regenxbio-announces-additional-positive-interim-phase-iiia-and

4. NIH US National Library of Medicine. Pivotal 1 study of RGX-314 gene therapy in participants with nAMD (ATMOSPHERE). Accessed September 22, 2021. clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04704921

5. Avery RL. Two year results from the subretinal RGX-314 gene therapy phase 1/2a study for the treatment of nAMD, and an update on suprachoroidal trials. Presented at AAO 2021; November 12, 2021; New Orleans, LA.

6. Abbvie. Abbvie and Regenxbio announce eye care collaboration [press release]. September 13, 2021. Accessed September 22, 2021. news.abbvie.com/news/press-releases/abbvie-and-regenxbio-announce-eye-care-collaboration.htm

7. Adverum Biotechnologies. Adverum Biotechnologies presents long-term data through March 10, 2021 from the OPTIC trial of ADVM-022 intravitreal gene therapy in treatment-experienced wet AMD Patients at ARVO 2021 [press release]. May 1, 2021. Accessed September 22, 2021. investors.adverum.com/news/news-details/2021/Adverum-Biotechnologies-Presents-Long-term-Data-through-March-10-2021-from-the-OPTIC-Trial-of-ADVM-022-Intravitreal-Gene-Therapy-in-Treatment-experienced-Wet-AMD-Patients-at-ARVO-2021-2021-5-1-2021-5-1/default.aspx

8. Adverum Biotechnologies. Adverum provides update on ADVM-022 and the INFINITY trial in patients with diabetic macular edema [press release]. July 22, 2021. Accessed September 22, 2021. investors.adverum.com/news/news-details/2021/Adverum-Provides-Update-on-ADVM-022-and-the-INFINITY-Trial-in-Patients-with-Diabetic-Macular-Edema/default.aspx

9. Roche. New phase III data show Roche’s faricimab is the first investigational injectable eye medicine to extend time between treatments up to four months in two leading causes of vision loss, potentially reducing treatment burden for patients [press release]. February 12, 2021. Accessed September 22, 2021. www.roche.com/media/releases/med-cor-2021-02-12.htm

10. Kodiak Sciences. Kodiak Sciences announces 1-year durability, efficacy and safety data from ongoing phase 1b study of KSI-301 in patients with wet age-related macular degeneration, diabetic macular edema and retinal vein occlusion at the Angiogenesis, Exudation and Degeneration 2021 Annual Meeting [press release]. February 13, 2021. Accessed September 22, 2021. ir.kodiak.com/news-releases/news-release-details/kodiak-sciences-announces-1-year-durability-efficacy-and-safety

11. Graybug Vision reports analysis of data from the six-month extension study of the ALTISSIMO phase 2b trial in wet AMD [press release]. September 28, 2021. Accessed November 3, 2021. investors.graybug.vision/news-releases/news-release-details/graybug-vision-reports-analysis-data-six-month-extension-study

12. EyePoint Pharmaceuticals reports positive interim safety and efficacy data from phase 1 DAVIO clinical trial evaluating EYP-1901 for the treatment of wet AMD [press release]. November 13, 2021. Accessed November 16, 2021. www.multivu.com/players/English/8984051-eyepoint-pharmaceuticals-wet-amd-phase-1-davio-trial-efficacy-results

13. Wet AMD phase 3 pivotal trials. Opthea. Accessed November 26, 2021. opthea.com/wet-amd-trials-phase-3/

14. Clearside biomedical announces completion of dosing in cohort 2 of phase 1/2a clinical trial of CLS-AX (axitinib injectable suspension) in wet AMD patients [press release]. September 21, 2021. Accessed November 3, 2021. ir.clearsidebio.com/news-releases/news-release-details/clearside-biomedical-announces-completion-dosing-cohort-2-phase

15. Moshfeghi AA, Wong JG, Chang AA, et al. Phase 1 trial of a novel, hydrogel-based, intravitreal axitinib implant for the treatment of neovascular AMD. Poster presented at AAO 2021; November 12, 2021; New Orleans, LA.

Traducción: Asociación Mácula Retina.

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