Buscando terapias para la distrofia macular de Stargardt
Equipos de investigación clínica están trabajando para lograr un tratamiento para la enfermedad de Stargardt. ¿Hasta dónde han llegado?
La distrofia macular de Stargardt autosómica recesiva (STGD1) es la forma más común de degeneración macular hereditaria, que afecta aproximadamente a 1 de cada 10.000 personas. Es el resultado de la mutación en el transportador dependiente de ATP o transportador ABC, subfamilia A, gen 4 (ABCA4), que da lugar a la formación de lipofuscina en el epitelio pigmentario de la retina (EPR).
La STGD1 juvenil y de los primeros años de la edad adulta se presenta generalmente en pacientes de 8 a 25 años; la STGD1 de inicio tardío en adultos puede ocurrir en personas mayores. Los pacientes desarrollan pérdida de visión irreversible debido a la atrofia del epitelio pigmentario de la retina (EPR) y a la pérdida de fotorreceptores. Los pacientes con inicio temprano de la enfermedad tienen peores resultados visuales que aquellos con inicio más tardío.
Figura 1. Una foto del fondo de ojo de un paciente con STGD1 muestra mácula atrófica con una apariencia de bronce golpeado y manchas amarillas circundantes que se extienden hacia afuera desde la fóvea.
PRESENTACIÓN CLÍNICA
La acumulación de lipofuscina en el EPR, una característica de la STGD1, causa un patrón de lesiones alargadas amarillentas o manchas que se extienden hacia afuera desde la mácula; se ha sugerido que estas son células fotorreceptoras degeneradas (Figura1).
Sin embargo, la presentación es heterogénea: las STGD1 juveniles y en adultos jóvenes tienen distribuciones variables de manchas, grados de atrofia macular y progresión. La STGD1 de inicio tardío generalmente se presenta con atrofia perifoveal con función y estructura foveal preservada que posteriormente se degenera en la edad adulta posterior.
En el examen funduscópico, los pacientes pueden manifestar una apariencia atrófica o de maculopatía en ojo de buey, lo que puede ser más evidente en las imágenes de autofluorescencia de fondo.
Los estudios de la progresión de la atrofia secundaria a la enfermedad de Stargardt (ProgStar) son evaluaciones en curso que documentan la historia natural de la STDG1 en más de 200 pacientes en múltiples centros clínicos.
Los investigadores han observado que el cambio en la mejor agudeza visual corregida (MAVC) durante 12 meses es mínimo y varía según la agudeza visual de referencia. En consecuencia, se ha determinado que el cambio en la mejor agudeza visual corregida (MAVC) no es una medida de resultado sensible a 1 año. Los investigadores están evaluando la posibilidad de utilizar la microperimetría como una medida de resultado funcional más precisa para futuros ensayos clínicos. En ProgStar, tanto la autofluorescencia del fondo de ojo como la OCT están siendo evaluadas como puntos finales anatómicos para la progresión de la atrofia (Figura 2).
Figura 2. La OCT de dominio espectral muestra atrofia retiniana central con pérdida retiniana externa.
GENÉTICA MOLECULAR
ABCA4 actúa como un transportador de membrana para el reciclaje de cromóforos durante el ciclo visual. Sin su transportador funcional, los subproductos de la vitamina A, o dímeros (bisretinoides, algunos de los cuales incluyen A2E y dímero ATR), se acumulan en el EPR después de la fagocitosis de los segmentos externos del fotorreceptor. Los dímeros de vitamina A son tóxicos para las células del EPR cultivadas in vitro, y se cree que juegan un papel importante en la formación de lipofuscina y la posterior degeneración retiniana en la STGD1 (Figura 3).
Figura 3. Diagrama de una célula fotorreceptora del tipo bastón. El segmento exterior contiene discos membranosos. ABCA4 codifica para una proteína del borde del segmento externo del fotorreceptor, una flipasa, que tiene la función de transportar el cromóforo del ciclo visual desde dentro del disco hacia la superficie citoplasmática.
No hay tratamientos comerciales disponibles para la STGD1. Este artículo revisa las terapias que se están investigando actualmente (2019) en ensayos clínicos, incluidos los moduladores del ciclo visual que tienen como objetivo reducir la acumulación de dímeros de vitamina A, inhibidores del complemento, terapia génica y terapia con células madre.
VITAMINA A Y DIMERIZACIÓN: ALK-001
La reacción limitante de la velocidad en la dimerización de la vitamina A es la disociación de un enlace carbono-hidrógeno C20 de la base de Schiff. Reemplazar los átomos de hidrógeno C20 de la vitamina A con átomos de deuterio (es decir, la vitamina A C20-D3) hace que este enlace sea más difícil de escindir e impide la dimerización de la vitamina A. Los estudios en ratones han investigado si la ralentización de la reactividad intrínseca de la vitamina A para dimerizar podría ralentizar la formación de lipofuscina en el EPR y podría retrasar los cambios asociados con el desarrollo de STGD1 humano.
Los estudios preclínicos han respaldado el desarrollo de la molécula oral de vitamina A C20-D3, una vez al día, ALK-001 (Alkeus Pharmaceuticals). Se ha completado un ensayo de fase 1 (NCT02230228) que evalúa la seguridad y la farmacocinética de este compuesto en voluntarios sanos. El estudio fase 2 TEASE, un ensayo multicéntrico, doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo (NCT02402660), inscribirá a 50 pacientes. Se estima que el estudio se completará en diciembre de 2021.
MODULACIÓN DE CICLO VISUAL: EMIXUSTAT
Emixustat HCl (ACU-4429, Acucela) es un pequeño derivado no retinoide de la retinilamina que afecta el ciclo visual. Inhibe la isomerohidrolasa retinoide (a veces denominada «RPE65» porque está codificada por el gen RPE65 ), reduciendo así la conversión de todo-trans-retinil éster en 11-cis-retinol y evitando la acumulación de A2E (Figura 4). Los datos de un estudio de fase 1 mostraron que el fármaco fue bien tolerado hasta 75 mg con la supresión esperada dependiente de la dosis del electroretinograma escotópico en pacientes sanos. 13 Emixustat se desarrolló inicialmente como un agente de investigación con el objetivo de ralentizar la progresión de la atrofia geográfica en la degeneración macular relacionada con la edad (AMD), pero un ensayo de fase 2b / 3 no logró alcanzar su objetivo primario. 14El compuesto ahora se está evaluando como un tratamiento potencial para STGD1. Se ha completado un estudio de fase 2a (NCT03033108) en 23 pacientes, pero no se han publicado resultados. Un estudio de fase 3, multicéntrico, aleatorizado, doble enmascarado, controlado con placebo (NCT03772665) inscribe a 162 pacientes con atrofia macular secundaria a STGD1.
INHIBICIÓN DEL COMPLEMENTO: AVACINCAPTAD PEGOL
Se cree que A2E y otros bisretinoides tienen un efecto inflamatorio al activar el sistema del complemento en las células RPE. 15-17 Se ha observado un aumento de la activación del complemento y marcadores inflamatorios en ratones ABCA4 – / -, asociados con disfunción de EPR y degeneración de fotorreceptores. El complemento C5 juega un papel en la porción terminal de la vía del complemento, donde las vías de la lectina, el complemento clásico y el alternativo se fusionan para formar un inflamasoma (es decir, un complejo multiproteico responsable de la activación de las respuestas inflamatorias) y el complejo de ataque de membrana, o MAC , los cuales resultan en la muerte celular.
En un modelo de ratón de ABCA4 – / -, se usó la terapia génica del vector viral para aumentar la expresión en el EPR de la proteína similar al receptor 1 del complemento, que es una proteína reguladora negativa del complemento. Esto dio como resultado niveles reducidos de complemento de C3 / C3b en el EPR, junto con una reducción doble en la acumulación de bisretinoides en comparación con ratones ABCA4 – / – con inyección simulada . En la evaluación histológica, hubo un 30% menos de gránulos de lipofuscina y significativamente más núcleos fotorreceptores en la capa nuclear externa en comparación con los ratones ABCA4 – / – con inyección simulada después de 1 año. 20 Este estudio sugirió que la inhibición del complemento podría ser una opción de tratamiento factible para prevenir el EPR y la degeneración de fotorreceptores en STGD1.
Avacincaptad pegol (Zimura, Iveric Bio) es un inhibidor del complemento C5 que puede prevenir la formación de MAC, lo que reduce la muerte celular causada por la destrucción de la membrana celular. Se administra mediante inyección intravítrea y se está explorando como una opción de tratamiento potencial para STGD1 y la atrofia geográfica relacionada con la DMAE. Un estudio de fase 2b doblemente enmascarado controlado con simulación (NCT03364153) ha reclutado a 95 pacientes con STGD1 y los seguirá durante 18 meses. El punto final primario del estudio es la tasa media de cambio del área de defectos de la zona elipsoide medida por OCT de dominio espectral.
ABCA4 TERAPIA GENÉTICA: VECTORES DE LENTIVIRUS Y OTROS ENFOQUES
El gen ABCA4 (6.8 kb) excede la capacidad de 4.5 a 5.0 kb del vector del virus adenoasociado (AAV), por lo que el lentivirus de anemia infecciosa equina (EIAV) se ha utilizado para la transferencia de genes. Se descubrió que la inyección subretiniana de EIAV- ABCA4 era efectiva en un modelo de ratón ABCA4 – / – inactivado en el que los ojos tratados tenían una reducción significativa de las concentraciones de A2E en comparación con los ojos de control no tratados y simulados (vector nulo EIAV).
Sanofi está inscribiendo a 41 pacientes con STGD1 en un ensayo clínico de fase 1/2 de dosis creciente que evalúa SAR422459, anteriormente conocido como StarGen (NCT01367444). El ensayo investigará la seguridad y los signos preliminares de eficacia durante un período de seguimiento de 48 semanas y se espera que se complete este verano. Otro estudio (NCT01736592) está evaluando la seguridad a largo plazo y la tolerabilidad del tratamiento en pacientes en el ensayo original SAR422459. Los pacientes en este ensayo serán seguidos sin intervención adicional durante 15 años.
Otro enfoque para abordar el gran tamaño del gen ABCA4 es dividir el gen en dos vectores AAV. Dentro de la célula huésped, los dos fragmentos transgénicos se combinan para generar el gen ABCA4. Se ha presentado un trabajo preclínico en un modelo de ratón knockout ABCA4, que muestra que los vectores AAV duales se pueden usar para administrar el gen ABCA4 , que a su vez expresa proteínas y tiene un efecto sobre la acumulación de lipofuscina / A2E.
Una alternativa al suministro de vectores virales para la terapia génica es la tecnología de nanopartículas, que puede acomodar genes grandes como el gen ABCA4 para inyección en el espacio subretiniano. En un modelo de ratón STGD1, se encontró que los ojos que fueron inyectados con nanopartículas ABCA4 subretinianas tenían expresión del transgén ABCA4 que alcanzó su punto máximo a los 2 meses y duró hasta 8 meses. Los ojos mostraron gránulos de lipofuscina reducidos en la evaluación histopatológica y la mejora de la recuperación de la adaptación oscura en ERG.
Otra estrategia implica el uso de oligonucleótidos para abordar defectos comunes de empalme en el gen ABCA4. Los oligonucleótidos antisentido pueden restaurar los defectos de empalme del gen ABCA4 causados por mutaciones intrónicas profundas asociadas con STGD1. Dado que el efecto no es duradero, se han propuesto tratamientos trimestrales mediante inyecciones intravítreas. ProQR está desarrollando un oligonucleótido antisentido que aborda una mutación intrónica común que causa un sitio de empalme aberrante que, a su vez, conduce a la exclusión del exón 39. Este enfoque ha sido validado por ProQR en la amaurosis congénita de Leber, con resultados prometedores vistos en un ensayo de fase 1/2.
TERAPIA CON CÉLULAS MADRE PARA la STGD1
Dado que se cree que la disfunción de las células del EPR juega un papel importante en la patogénesis de la STGD1, se ha explorado la terapia con células madre como una opción para rejuvenecer o reemplazar las células del EPR dañadas. Las células madre pueden derivarse de células madre embrionarias humanas (hESC), células madre pluripotentes inducidas o células madre adultas. Las hESC pueden dividirse y diferenciarse en una variedad de tipos de células. Las células madre pluripotentes inducidas pueden derivarse de una fuente celular previamente diferenciada, y el uso de esta ruta puede negar tanto la controversia ética como los problemas inmunológicos asociados con las terapias basadas en hESC.
El ojo es un candidato ideal para la investigación de la terapia con células madre por tres razones: es posible la visualización directa de las células trasplantadas; el ojo es un sitio relativamente inmune privilegiado y el ojo requiere cantidades más pequeñas de tejido terapéutico en comparación con otros órganos. Los estudios preclínicos con células EPR derivadas de hESC trasplantadas en el espacio subretiniano de modelos de ratón de degeneración retiniana han sido bien tolerados, y las células mantuvieron la función visual y la integridad del fotorreceptor de una manera dependiente de la dosis.
Dado el éxito de los estudios preclínicos, los ensayos clínicos de fase 1/2 se han diseñado para evaluar la seguridad y los signos preliminares de eficacia del trasplante subretiniano de células EPR derivadas de hESC en pacientes con STGD1 y DMAE (NCT01345006 y NCT02445612). Todos los pacientes en los ensayos tuvieron una Agudeza Visual inicial de 20/200 a los movimientos de la mano. En nueve pacientes con DMAE atrófica y nueve con STGD1 que fueron tratados con células madre derivadas de hESC, no se observaron signos de rechazo agudo después de la cirugía. Los resultados a 3 años respaldaron la seguridad continua del trasplante de hESC-EPR. Los pacientes con STGD1 obtuvieron una media de 4,1 letras ETDRS en el ojo tratado y 3,3 letras en el ojo no tratado a los 3 años de seguimiento (5,8 y 4,0 letras, respectivamente, cuando se excluyó la catarata visualmente significativa). Otros estudios explorarán la seguridad y la eficacia de las células EPR derivadas de hESC utilizando una línea celular actualizada que cumpla con las pautas actuales.
LA ESPERANZA ESTÁ CERCA
Aunque no hay tratamientos comerciales disponibles para la STGD1, hay varias categorías de terapias bajo investigación para satisfacer potencialmente esta necesidad insatisfecha. Con la continua y constante innovación terapéutica, el futuro para los pacientes con esta patología es esperanzador.
Traducción: Asociación Mácula Retina.
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