Cómo la terapia génica de nueva generación aborda enfermedades complejas

La terapia génica se ha aplicado tradicionalmente a enfermedades bien conocidas en las que una única mutación genética era la culpable. Una nueva generación de tecnología está ampliando el potencial de la terapia génica para tratar enfermedades que antes no se podían atender.

Desde los primeros ensayos clínicos de terapia génica en la década de 1990, esta tecnología se ha abierto paso en el mercado para tratar enfermedades que van desde la ceguera hasta el cáncer.

La terapia génica tiene la capacidad de corregir cualquier mutación genética causante de una enfermedad mediante la inserción de una nueva copia del gen defectuoso. Sin embargo, su alcance ha sido históricamente limitado.

“Las cosas que podemos hacer con la terapia génica son limitadas”, afirma Dmitry Kuzmin, socio director de 4BIO Capital, una sociedad de capital riesgo con sede en Londres que invierte específicamente en terapias avanzadas. “Si se observan los éxitos de la terapia génica en los últimos cinco años, la mayoría se han producido en enfermedades bastante sencillas desde el punto de vista de la ingeniería”.

Las limitaciones técnicas han hecho que la terapia génica se restrinja a enfermedades raras causadas por una única mutación genética, así como a determinadas zonas del cuerpo, como el ojo y el hígado.

Una nueva generación de terapia génica

Según Kuzmin, hasta ahora ha habido tres generaciones de tecnología de terapia génica. La primera generación consistiría en la clásica sustitución de un solo gen, como Luxturna, una terapia génica para arreglar una mutación genética específica que causa ceguera. La segunda generación consistiría en utilizar la terapia génica para introducir nuevas funciones. Un ejemplo es el Kymriah, en el que se equipa a las células inmunitarias con una molécula que les ayuda a cazar células cancerosas.

La tercera generación es la que podría tener la clave para liberar todo el potencial de la terapia génica. Engloba varias tecnologías que pueden utilizarse para introducir una nueva diana farmacológica en el paciente, haciendo posible activar y desactivar la terapia, así como ajustar su intensidad.

“A medida que las dos primeras generaciones se van optimizando y la tercera entra también en la clínica, estamos ampliando nuestro alcance a áreas que antes eran bastante inaccesibles”, me dijo Kuzmin. “Una de ellas es el cerebro”.

Introducirse en el cerebro

El tratamiento del cerebro ha sido durante mucho tiempo un gran reto para la medicina. Por ejemplo, la epilepsia.

“La epilepsia afecta al 1% de toda la población y alrededor del 30% de las personas con crisis de epilepsia siguen teniendo crisis a pesar de la medicación”, explica Dimitry Kullmann, profesor del University College de Londres. “Hay una paradoja. Conocemos bien los mecanismos que subyacen a la epilepsia, pero no somos capaces de suprimir las crisis en una proporción apreciable de personas con epilepsia.”

“La razón es que las moléculas que utilizamos para los fármacos no se dirigen a la zona epiléptica del cerebro; inundan todo el cuerpo con la medicación”, me dijo Kullmann. “Estos fármacos no diferencian entre las neuronas y sinapsis que provocan las convulsiones, y las partes del cerebro que son responsables de la memoria, las funciones sensoriales, las funciones motoras y el equilibrio”.

La terapia génica podría aportar una solución a este problema. El grupo de Kullmann lleva años investigando este enfoque y ahora se prepara para iniciar el primer ensayo clínico en humanos.

La terapia génica puede inyectarse directamente en la zona del cerebro que provoca las convulsiones. Además, mediante unas secuencias de ADN llamadas promotores, es posible restringir el efecto de la terapia génica a neuronas específicas dentro de esa zona. En el caso de la epilepsia, la terapia génica puede utilizarse para disminuir la actividad de sólo las neuronas excitadoras, que son las que provocan los ataques epilépticos cuando están hiperactivas.

Otro método que el grupo de Kullman está probando es la quimiogenética.

“La idea es utilizar la terapia génica para colocar un receptor específico en las neuronas”, explicó Kullmann. Este receptor está diseñado para responder a un fármaco que, cuando se administra al paciente, disminuye la actividad de la neurona para suprimir las convulsiones.

“La ventaja es que se puede activar y desactivar el efecto terapéutico a demanda con sólo dar o no dar el fármaco”, dijo Kullmann. Este método puede hacer que la terapia génica sea más precisa, pudiendo ajustarla a las necesidades específicas de cada paciente. Además, reduce el gran reto de acertar con la dosis en un tratamiento único.

En última instancia, esta tecnología podría permitir a los científicos dirigirse a una amplia gama de enfermedades que se encuentran bajo el paraguas de la epilepsia, en lugar de sólo una forma específica de la enfermedad causada por una mutación genética.

El enfoque podría extenderse a otras enfermedades que afectan al cerebro, como el Parkinson, la ELA y el dolor. Sin embargo, este tipo de investigación se encuentra todavía en una fase inicial y pasará un tiempo hasta que se demuestre su eficacia en humanos.

Algo más que una sola mutación

La ceguera ha sido uno de los principales objetivos de la terapia génica debido a que el ojo es un objetivo ideal para esta tecnología. La actividad del sistema inmunitario está suprimida en el ojo, lo que minimiza las posibilidades de rechazo. Además, a diferencia de otras células del cuerpo, las implicadas en la visión no se renuevan con el tiempo, pudiendo retener el ADN inyectado durante años.

Sin embargo, hay cientos de mutaciones genéticas que pueden causar ceguera. Con el enfoque clásico de la terapia génica, habría que desarrollar una terapia diferente desde cero para cada mutación. Mientras que algunas empresas están haciendo precisamente esto para las mutaciones más comunes que causan ceguera, muchas otras mutaciones menos frecuentes se les ha abandonado.

Otras están recurriendo a nuevas generaciones de tecnología de terapia génica. “Nos dimos cuenta de que sería muy, muy difícil utilizar el método clásico de terapia génica en cada mutación individual”, dijo Bernard Gilly, director general de GenSight, una empresa biotecnológica parisina que desarrolla terapias génicas para la ceguera.

Aunque los principales programas de la empresa siguen este enfoque clásico, también ha iniciado ensayos clínicos con una tecnología que se llama optogenética. Siguiendo un principio similar al de la terapia génica, la optogenética consiste en introducir en una célula una proteína que reacciona a la luz.

GenSight utiliza la optogenética para desarrollar una terapia única para el tratamiento de la retinosis pigmentaria. Esta enfermedad genética puede estar causada por mutaciones en cualquiera de los más de 200 genes y provoca la pérdida progresiva de la visión en los niños debido a la degeneración de las células fotorreceptoras que perciben la luz y envían señales al cerebro.

Con la optogenética sería posible transferir la función fotorreceptora perdida a las células de la retina encargadas de transmitir la información visual al cerebro. Mediante unas gafas especializadas, las imágenes captadas por una cámara se transforman en patrones de luz que estimulan estas células de la forma precisa que necesita el cerebro para formar las imágenes.

La empresa está probando actualmente este método en ensayos clínicos. “Creemos que este procedimiento nos permitirá devolver la visión a aquellos pacientes que se quedaron ciegos a causa de la retinosis pigmentaria”, me dijo Gilly.

La optogenética no obraría un milagro, pero podría devolver a las personas la capacidad de navegar por un entorno desconocido con cierto nivel de autonomía. Reconocer rostros es un objetivo más difícil, aunque la lectura aún no está al alcance de la mano, según Gilly.

Aun así, el potencial de la optogenética para abordar múltiples mutaciones genéticas con un único tratamiento podría ser revolucionario. Mientras las neuronas responsables de enviar las señales luminosas al cerebro estén intactas, este método podría extenderse a otras formas de ceguera. Además, las enfermedades que afectan al cerebro, como la epilepsia, el Parkinson o la ELA, podrían tratarse con este enfoque introduciendo un implante para iluminar las neuronas objetivo.

Sin embargo, los métodos que aplican la optogenética al cerebro están aún más lejos. Aunque la tecnología optogenética existe desde hace más de 20 años, su aplicación en humanos es aún muy limitada y se encuentra en las primeras fases de investigación.

Consolidación de la próxima generación

La quimiogenética y la optogenética son sólo dos de una ola de nuevas tecnologías que abordan las limitaciones históricas de la terapia génica. Hay otros enfoques en desarrollo, como el uso de la termogenética, que consiste en introducir proteínas que se activan por el calor creado por la luz infrarroja.

Con un abanico cada vez más amplio de herramientas disponibles, a los científicos les resulta más fácil que nunca desarrollar terapias génicas que puedan abordar los retos específicos de las distintas enfermedades que afectan a zonas del cuerpo. Tradicionalmente, lugares como el corazón, los pulmones o el páncreas han sido especialmente difíciles de tratar con terapia génica. Pero pronto podría dejar de ser así.

“A medida que avanzamos, nos interesa sacar la terapia génica de esta pequeña caja y tratar de utilizar todos los conocimientos que tenemos para beneficiar a los pacientes en indicaciones más amplias”, dijo Kuzmin.

A medida que la terapia génica se extienda a más enfermedades, podría llevar la medicina de precisión a un nivel completamente nuevo y ayudar a abordar la gran variabilidad que se observa a menudo en pacientes con el mismo diagnóstico.

Autor: CLARA RODRÍGUEZ FERNÁNDEZ

Traducción: Asociación Mácula Retina.

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