Estudio TEASE-3: Datos provisionales positivos del gildeuretinol (ALK-001) para la enfermedad de Stargardt

Alkeus Pharmaceuticals Inc ha anunciado resultados provisionales de TEASE-3, un estudio abierto diseñado para evaluar gildeuretinol (ALK-001) en pacientes con Stargardt en etapa temprana. Demostró que el tratamiento detuvo la progresión de la enfermedad de Stargardt en etapa temprana incluso 6 años.

Hasta ahora, 3 adolescentes inscritos en el estudio TEASE-3 han permanecido libres de síntomas y progresión durante su tratamiento. Un paciente ha permanecido así durante 2 años y 2 pacientes durante 6 años.

Este hito marca un avance significativo, ya que la enfermedad de Stargardt, que suele manifestarse con síntomas visuales en la infancia pero también puede aparecer en adultos, es causada por una mutación genética hereditaria. Hasta ahora, su progresión hacia la pérdida de visión y ceguera era inexorable debido a la acumulación de material en la retina. Según Michael B. Gorin, MD, PhD, los resultados de varios ensayos de TEASE son alentadores y representan un cambio revolucionario en este contexto.

Gildeuretinol es una molécula novedosa que Alkeus describe como una forma especializada de vitamina A deuterada diseñada para reducir la dimerización de la vitamina A sin alterar la visión. En la enfermedad de Stargardt, las alteraciones visuales son causadas por una mutación en el gen ABCA4, ya que la proteína resultante facilita la acumulación de subproductos, lo que conduce a daño retiniano.

En el ensayo TEASE-1, gildeuretinol se probó inicialmente en 50 pacientes con enfermedad de Stargardt más avanzada y se encontró que reduce la progresión de la enfermedad, pero no la detiene, como en el estudio TEASE-3 de enfermedad en etapa temprana.

«Esto es lo que hace que los resultados con la enfermedad en etapa temprana sean tan dramáticos», compartió Gorin. La preservación dramática de la visión en estos pacientes más jóvenes resalta la necesidad de considerar el impacto de las terapias en diferentes etapas de la condición. Gildeuretinol cumplió su punto final de eficacia primaria preespecificado con una reducción del 21% en la tasa de crecimiento de las lesiones atróficas de la retina (P < .001; unidades de raíz cuadrada, efecto del 28% para áreas no transformadas) en comparación con los pacientes no tratados. Sin embargo, señaló que los participantes en el grupo TEASE-3 mostraron una preservación mucho más impresionante en la apariencia y función de su retina.

El ensayo TEASE-2 es un ensayo en curso, completamente inscrito, aleatorizado, triple enmascarado y controlado con placebo que incluyó a 80 pacientes con enfermedad de Stargardt. Según Alkeus, se espera que se publiquen los datos principales en 2025.

La compañía señaló que TEASE-3, el primer ensayo clínico en la enfermedad de Stargardt en etapa temprana, es un estudio abierto de gildeuretinol. Los participantes presentaban signos tempranos de la enfermedad que eran visibles en imágenes de la retina, pero aún no habían comenzado a experimentar síntomas de pérdida de visión. Los pacientes se sometieron a imágenes de autofluorescencia del fondo de ojo, y se utilizaron otras medidas de resultado para evaluar en qué medida el fármaco afectaba la progresión de la enfermedad. Se evaluó la progresión anual y se realizaron comparaciones con hermanos no tratados con enfermedad de Stargardt y mutaciones idénticas del mismo grupo de edad.

El punto final primario (Punto final primario es el resultado clínico, médico o quirúrgico que responde a la pregunta de investigación y representa la medida de mayor beneficio terapéutico) del estudio TEASE-3 es una medida de progresión después de los primeros 2 años de tratamiento. Después de los primeros 2 años de tratamiento, los pacientes pueden continuar recibiendo gildeuretinol por períodos prolongados. Hasta la fecha, TEASE-3 ha inscrito a 5 pacientes, y ninguno de ellos ha mostrado signos de progresión de la enfermedad mientras reciben tratamiento.

TEASE-4 es un estudio de extensión abierto (Los estudios de extensión abiertos se suelen utilizar para evaluar la seguridad y eficacia a largo plazo de un fármaco o tratamiento después de que haya completado un estudio clínico controlado). 

Gildeuretinol ha recibido la designación de terapia innovadora y la designación de medicamento huérfano por parte de la FDA.

La terapia innovadora, también conocida como «Breakthrough Therapy» en inglés, es una designación otorgada por la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA) para tratamientos que demuestran potencial significativo en el tratamiento de enfermedades graves o que cubren necesidades médicas no satisfechas.

Los medicamentos huérfanos son aquellos destinados a tratar enfermedades raras o graves que afectan a un número reducido de personas.

Pérdida de visión en la enfermedad de Stargardt

La teoría de la pérdida de visión en la enfermedad de Stargardt radica en la mutación en el gran gen ABCA4, que codifica una molécula o proteína considerada un flipasa que traslada la vitamina A de un compartimento celular a otro para su reprocesamiento y reciclaje, explicó Gorin.

Cuando hay una falta o insuficiencia de actividad proteica, la vitamina A se acumula en las células y luego forma un producto tóxico, visible como un material fluorescente en las imágenes. Esta acumulación luego desencadena el sistema del complemento que ataca a las células, lo que resulta en la muerte de células epiteliales y fotorreceptores, y la pérdida de visión como resultado de la lipofuscina.

Considerando esta teoría de pérdida visual, las terapias que se están desarrollando trabajan en 4 vías de tratamiento: Reducir la cantidad de vitamina A absorbida por los fotorreceptores a un nivel más seguro, proporcionar vitamina A modificada como lo hace el gildeuretinol, por el cual la vitamina A requiere más energía para reaccionar consigo misma y no forma sustancias tóxicas, extraer la lipofuscina de las células y/o bloquear la activación del complemento en las células del ojo para ralentizar el desencadenamiento de la muerte celular. El último enfoque ya se utiliza en medicamentos para tratar la atrofia geográfica.

La terapia génica es otro enfoque mediante el cual los genes mutados serían reemplazados o editados en el ojo. Finalmente, los investigadores están desarrollando enfoques para reconstruir la retina externa y el epitelio pigmentario retiniano a partir de células madre progenitoras inducidas cultivadas a partir del paciente pero genéticamente corregidas para tener una expresión normal de ABCA4.

Datos provisionales positivos del gildeuretinol (ALK-001) para Stargardt

Un Estudio de Vanguardia

El estudio TEASE-3 representó un enfoque poco convencional que desafió las normas tradicionales de inscripción de pacientes, respaldado por la FDA. Gorin compartió las numerosas deliberaciones que precedieron al diseño de este estudio. Los tres primeros participantes, dos de los cuales eran pacientes suyos, estaban libres de síntomas. «Fue una situación excepcional en la que una familia se acercó a los investigadores con un niño mayor diagnosticado con la enfermedad de Stargardt. Al inicio del ensayo, la familia buscaba tratamiento no solo para el niño afectado, sino también para otro niño más joven, no afectado genéticamente pero con un riesgo del 1 entre 4 de desarrollar la enfermedad de Stargardt», explicó.

Se describió un extenso proceso de discusión entre los investigadores y los padres para abordar cuestiones éticas, particularmente, ¿es ético someter a pruebas genéticas moleculares a un niño asintomático sin tener una terapia potencial? Gorin expresó su preocupación sobre el impacto emocional en el niño y los padres cuando las pruebas genéticas eliminan la inocencia sin ofrecer medios para ralentizar o detener la enfermedad. Además, se consideró el dilema de la culpa potencialmente experimentada por el hermano mayor si se le ofrecía tratamiento mientras se negaba al hermano menor, quien aún no había experimentado pérdida de visión.

En respuesta a estas preocupaciones, los investigadores diseñaron el estudio TEASE-3, permitiendo que los pacientes más jóvenes y asintomáticos de estas familias altamente motivadas se sometieran a pruebas genéticas moleculares con la expectativa de recibir gildeuretinol si compartían las mismas mutaciones encontradas en sus hermanos mayores afectados.

Otro desafío fue el reducido número de participantes y la capacidad de extraer conclusiones significativas de un conjunto limitado de datos. Gorin explicó que disponían de buenos datos clínicos de los hermanos mayores, quienes habían sido diagnosticados varios años antes.

«Anticipamos que los niños más jóvenes alcanzarían la misma edad en la que los hermanos mayores fueron diagnosticados por primera vez y habían experimentado pérdida de visión antes de recibir la medicación. Tendríamos datos comparativos emparejados por edad», señaló.

Aunque este diseño no contaba con la aprobación de la FDA, en este contexto representaba la mejor opción para los investigadores, ya que tenían certeza sobre la mutación genética compartida por los hermanos, así como sobre otros factores ambientales y de estilo de vida similares. Basándose en datos clínicos previos y la comprensión de la acción del medicamento y la patología de la enfermedad, los investigadores consideraron esta estrategia como razonable para estudiar una enfermedad rara.

Los investigadores reconocieron la importancia de tratar a los pacientes en etapas tempranas de la enfermedad antes de que la muerte celular tuviera lugar, preservando así la función visual. Aunque más del 90% de los pacientes tienen mutaciones en el gen ABCA4, se identificaron otros genes y múltiples mutaciones en ABCA4, lo que añade una capa de complejidad al panorama clínico y fue un factor que no se abordó en los ensayos TEASE.

Además de los ensayos TEASE, recientemente se ha completado un estudio de Fase 3 de gildeuretinol en 200 pacientes con atrofia geográfica (GA) secundaria a la degeneración macular relacionada con la edad (DMAE) y se espera que los datos principales se presenten en 2024. Gildeuretinol ha recibido la designación de terapia innovadora y la designación de medicamento huérfano por parte de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos.

Datos provisionales positivos del gildeuretinol (ALK-001) para Stargardt

Autor: Michael B. Gorin, MD, PhD
Gorin pertenece a los Departamentos de Oftalmología y Genética Humana de la Facultad de Medicina David Geffen de la Universidad de California en Los Ángeles (UCLA), no tiene ningún interés económico en este tema y no expresa las opiniones de la UCLA.

Traducción: Asociación Mácula Retina

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