Descubierto un nuevo mecanismo que puede explicar la pérdida de visión en la DMAE
Las células visuales de la retina humana podrían no morir sin más en algunas enfermedades, sino ser previamente transportadas mecánicamente fuera de la retina. Así lo han descubierto científicos del Deutsches Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen (DZNE) y del Center for Regenerative Therapies Dresden (CRTD) de la Universidad Técnica de Dresde. Para su investigación utilizaron retinas humanas en miniatura producidas en el laboratorio, los llamados organoides. En el nuevo número de la revista Nature Communications, informan de su descubrimiento, que allana el camino para enfoques de investigación completamente nuevos, especialmente en relación con la degeneración macular asociada a la edad (DMAE).
Los organoides humanos podrían facilitar la investigación de neuropatologías complejas y actualmente incurables, como la degeneración macular asociada a la edad (DMAE), que causa ceguera.
En este trabajo creamos un sistema de organoides retinianos humanos que reproduce varios parámetros de la retina humana, incluidos algunos de la mácula, para modelizar una compleja combinación de patologías fotorreceptoras y gliales. Demostramos que la aplicación combinada de TNF y HB-EGF, factores asociados a neuropatologías, es suficiente para inducir la degeneración de fotorreceptores, patologías gliales, deslaminación y formación de cicatrices: Estas se desarrollan simultánea y progresivamente como un fenotipo complejo. Los estudios histológicos, transcriptómicos, de imagen en vivo y mecanísticos revelan un patomecanismo desconocido hasta ahora: Neurodegeneración de fotorreceptores por extrusión celular. Esto podría ser relevante para el envejecimiento, la DMAE y algunas enfermedades hereditarias. Los inhibidores farmacológicos del mecanosensor PIEZO1, la MAPK y la actomiosina evitan la patogénesis; un activador de PIEZO1 induce la extrusión de fotorreceptores. Nuestro modelo ofrece conocimientos mecánicos e hipótesis sobre neuropatologías, y podría utilizarse para desarrollar terapias que eviten la pérdida de visión o regeneren la retina en pacientes con DMAE y otras enfermedades.
«Este principio, conocido como extrusión celular, aún no se ha estudiado en enfermedades neurodegenerativas», afirma el profesor Mike Karl, que dirige el grupo de investigación. La DMAE es la principal causa de ceguera y discapacidad visual grave en Alemania. Se calcula que una cuarta parte de las personas mayores de 60 años padecen DMAE. La mácula es una región especial de la retina humana necesaria, entre otras cosas, para la visión en color de alta resolución. En la DMAE, miles de células visuales sensibles a la luz, las llamadas células fotorreceptoras, se pierden en la mácula.
«Este fue el punto de partida de nuestro proyecto de investigación: observamos que se pierden fotorreceptores, pero no pudimos detectar ninguna muerte celular en la retina», explica Mike Karl, que investiga en la sede de Dresde del DZNE y el CRTD de la TU Dresde. «La mitad de los fotorreceptores desaparecieron del organoide retiniano en diez días, pero obviamente no murieron en la retina. Eso nos despertó la curiosidad».
Para los investigadores -participaron el DZNE y el CRTD, así como el Centro Helmholtz de Investigación Medioambiental (UFZ)- comenzó una elaborada búsqueda de las causas. Esto les llevó a un estudio de 2012 (doi: 10.1038/nature10999): Jody Rosenblatt, del King’s College de Londres, fue el primero en describir la extrusión de células vivas, es decir, la expulsión mecánica de células de los epitelios. Las células así extruidas sólo mueren sucesivamente. Demostró este mecanismo en células epiteliales simples del riñón. Mike Karl y su equipo demuestran ahora en su trabajo pionero que esta extrusión también puede desencadenarse en la retina, mucho más compleja y compuesta por varios tipos celulares diferentes, y conduce a la neurodegeneración. Curiosamente, esta extrusión celular podría explicar las células periféricas de las que se ha informado anteriormente en la retina envejecida y enferma de pacientes con DMAE y otras enfermedades, pero que no se habían estudiado en detalle hasta ahora.
Los investigadores utilizaron una técnica que habían desarrollado previamente: Trabajaron con los llamados organoides retinianos, un modelo tridimensional de la retina humana con forma de órgano cultivado en el laboratorio a partir de células madre humanas. Estos organoides proporcionan algunas características de la mácula humana. El equipo descubrió que dos sustancias descritas previamente en diversas enfermedades neurodegenerativas -las proteínas HB-EGF y TNF– son suficientes para desencadenar la degeneración en el organoide retiniano.
Durante este proceso, los investigadores filmaron los organoides en tiempo real mediante la llamada imagen en vivo, considerada el patrón oro para el seguimiento celular. «Pudimos captar la degeneración de los fotorreceptores mediante la extrusión celular en el laboratorio», afirma Mike Karl. Los científicos descubrieron que esta extrusión se desencadena por la activación de la proteína PIEZO1, un sensor de fuerzas biomecánicas.
Que la biomecánica pueda desempeñar un papel más importante en la degeneración de la retina es un nuevo hallazgo. «No se sabe que la retina sea un tejido biomecánicamente activo como un músculo. Se sabía que las enfermedades del sistema nervioso están asociadas a cambios en la forma de las células, pero aún no se había estudiado en detalle hasta qué punto intervienen los reguladores biomecánicos», afirma Karl. Gracias a los organoides, él y su equipo pudieron observar los procesos de forma acelerada, por así decirlo: Mientras que en los pacientes los fotorreceptores tardan varios años o incluso décadas en desaparecer, ahora ese proceso podía reproducirse en el laboratorio en sólo 40 días. En la siguiente fase, los investigadores quieren averiguar si este mecanismo se produce en pacientes humanos del mismo modo que en los organoides. Los primeros resultados sugieren que podría tratarse del mismo mecanismo, pero aún faltan pruebas.
En su estudio, los investigadores de Dresde también descubrieron que los agentes farmacológicos podían impedir la extrusión en un entorno experimental en su modelo. Utilizaron un veneno de serpiente especial para bloquear el mecanosensor PIEZO1 de las células. Como resultado, no sólo no se expulsaron los fotorreceptores, sino que se evitaron más cambios patológicos en la retina. «Esto da esperanzas para el desarrollo de futuros tratamientos preventivos y terapéuticos de enfermedades neurodegenerativas complejas como la DMAE«, resume Mike Karl.
Imagen. Resumen: Fenotipo del modelo HT-HRO, mecanismo y posible relación con patologías retinianas.
Traducción: Asociación Mácula Retina
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