DMAE seca: Mecanismos, objetivos terapéuticos, e imágenes (III)

Autores: Catherine Bowes Rickman, Sina Farsiu, Cynthia A. Toth, y Mikael Klingeborn

DMAE seca, la Autofagia.

La autofagia es una vía lisosomal esencial que degrada las proteínas citoplasmáticas y los orgánulos dañados. Esto es especialmente importante en las células muy activas metabolicamente y en las células altamente fagocíticas que no se dividen, tales como las del ERP, que fagocitan segmentos exteriores de los fotorreceptores a diario. Como se discutió anteriormente, las células ERP corren un alto riesgo de daño oxidativo debido a su exposición a altos niveles de productos de la peroxidación lipídica de los fotorreceptores, la constante exposición a los estímulos luminosos, y la elevada utilización de oxígeno. Existen tres vías autofágicas (mediada por proteinas chaperonas (CMA: Chaperone Mediated), macroautofagia y la microautofagia), de los cuales la macroautofagia es la principal vía para el transporte de orgánulos y agregados de proteínas al lisosoma. El enfoque, para esta revisión, estará en la vía macroautofagia, que se conoce como autofagia. La autofagia es iniciada por la formación de la autofagosoma, una vesícula de doble membrana que contiene lípidos, orgánulos dañados y/o proteínas citoplasmáticas. Después de su formación, las autofagosomas se someten a un proceso de fusión estrictamente controlada con los lisosomas donde sus contenidos son degradados por las enzimas lisosomales.

Las vías de la autofagia también tienen funciones de control de calidad intracelulares, especialmente en el movimiento de proteínas que son propensas a la agregación. Se ha sugerido que la formación de agregados es impedido por la degradación de la autofagia en oligómeros y monómeros. Por lo tanto, las perturbaciones en la autofagia en las células ERP pueden ser un factor que contribuya a la generación de agregados de proteínas que se ven en los depósitos sub-ERP y en las drusas en la DMAE.

Durante el envejecimiento celular del ERP, las vías autofágicas y la degradación lisosomal llevan a la acumulación de lipofuscina lisosomal, que se considera que contribuye a la patogénesis de la DMAE. Hay pruebas suficientes de que la lipofuscina y uno de sus principales fluoróforos A2E, pueden aumentar el pH lisosomal y reducir la degradación lisosómica que, a su vez, reduce aún más la capacidad funcional del ERP y aumenta el estrés celular; por lo tanto, la acumulación de lipofuscina es una característica del envejecimiento de las células del ERP, que afecta negativamente la capacidad de los lisosomas para degradar proteínas. Numerosos estudios han demostrado una fuerte asociación entre la acumulación de lipofuscina y degeneraciones de la retina, como la DMAE. Por otra parte, como una forma de control de calidad de las proteínas, los agregados de proteínas son entregados a los lisosomas por las vías de la autofagia. Esta podría ser una de las pocas maneras de eliminar grandes agregados preformados de la célula. Por lo tanto, las alteraciones de la función lisosomal por lipofuscina acumulada pueden aumentar el mal plegamiento de las proteínas intracelulares mediante la reducción de la eficiencia de este mecanismo de compensación. Aunque los mecanismos precisos por los que el EPR se ve comprometido por el envejecimiento y por la DMAE no se ha aclarado, es probable que desempeñe un papel importante una disminución de la extracción y el reemplazo de las proteínas agregadas y orgánulos intracelulares dañados.

Recientemente se ha demostrado que la actividad lisosomal disminuye, y los marcadores de autofagia se acumulan en las muestras de donantes humanos con DMAE. Además, como se discute en una sección anterior, se sabe que el ERP estresado libera exosomas que están recubiertas con el complemento y se pueden unir al CFH, lo que sugiere que esto puede ser un mecanismo para la formación de depósitos sub-ERP. La preservación de la actividad de autofagia podría estar asociado con una disminución de la acumulación intracelular de proteínas dañadas, lo que puede retrasar el proceso de envejecimiento del ERP. Por el contrario, la autofagia puede desencadenar la muerte celular por la excesiva autodigestión. Por lo tanto, la desregulación de la autofagia puede acabar en disfunción celular. La DMAE tiene características degenerativas, incluyendo depósitos de proteínas, y en algunos casos características proliferativas como ocurre en la DMAE húmeda, por lo que no hay consenso en cuanto a si los inhibidores o activadores de la autofagia pueden ser beneficiosos en el tratamiento de la DMAE, y cómo deben ser utilizados para diferentes fenotipos de DMAE.

Un objetivo identificado recientemente para la modulación de la autofagia en las células del ERP es la serina/treonina quinasa de mamífero, diana de la rapamicina (mTOR) que regula la hipertrofia perjudicial y diferenciación de las células del ERP expuestas a estrés oxidativo. La inhibición inducida por rapamicina de mTOR puede prevenir estos efectos y preservar las funciones fotorreceptoras. Sin embargo, la rapamicina tiene una serie de efectos contraproducentes, que han limitado su practicidad en los trastornos neurológicos relacionados con la edad.

La liberación intraocular de fármacos podría esquivar potencialmente un número de efectos secundarios sistémicos que de otro modo sería un problema con muchas terapias de modulación de la autofagia. La terapia génica para el tratamiento de la DMAE que tenga como objetivo las vías autofágicas es también una interesante opción de futuro.

Varios factores de riesgo ambiental y genético para la progresión de la DMAE pueden estar asociados con la disfunción lisosomal, incluyendo la acumulación de depósitos sub-ERP, drusas, lipofuscina, y la inflamación crónica y que problablemente conducirá a la disminución de flujo de la autofagia en las células ERP. Por lo tanto, la autofagia puede representar una diana terapéutica importante en la DMAE.

Fuente: http://iovs.arvojournals.org
Tradución: Asociación MÁCULA RETINA

 

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