Una batalla por la visión: El desarrollo de fármacos para la atrofia geográfica afronta su futuro

Tras décadas de necesidades no cubiertas para esta forma progresiva de pérdida de visión, la gama de fármacos inhibidores del complemento se está acercando al mercado para los pacientes afectados.

El largo y tortuoso camino hacia el desarrollo de fármacos puede abarcar generaciones y discurrir por muchas vías antes de que un tratamiento deseado esté a disposición del público. Según las normas reguladoras, los plazos pueden acelerarse a menudo, pero para los pacientes, los efectos incapacitantes pueden ser de largo alcance.

Para los pacientes con atrofia geográfica (AG), la respuesta a una necesidad no cubierta se está haciendo realidad poco a poco con la aparición de tratamientos para la forma avanzada de la degeneración macular seca asociada a la edad (DMAE). El año pasado se realizaron ensayos históricos y se mantuvieron conversaciones importantes, a medida que los nuevos agentes capaces de ralentizar la progresión del crecimiento de la AG se acercaban a la aprobación reglamentaria.

Expertos en oftalmología han celebrado debates sobre 2 nuevos agentes: avacincaptad pegol (Zimura) y pegcetacoplan. Cada uno de ellos ralentiza el crecimiento de la AG, pero ninguno de los dos está aprobado actualmente por la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE.UU. (FDA).

«Evidentemente, todo el mundo se centra en la atrofia geográfica y la aborda desde distintos ángulos», afirma el Dr. Rishi Singh, Presidente de Martin Health, Cleveland Clinic Florida. «Algunos lo administran por vía subretiniana, otros por vía intravítrea, otros incluso están considerando un enfoque supracoroideo. Todos están centrados en esto y creo que este es el año en que la atrofia geográfica se detendrá o reducirá con algunas de estas terapias a lo largo del tiempo».

Los nuevos datos sobre ambos agentes se compartieron en conferencias como la Reunión de la Sociedad Americana de Especialistas en Retina (ASRS) del año 2022en la ciudad de Nueva York y la Reunión de la Academia Americana de Oftalmología (AAO) también en 2022 en Chicago, con entrevistas a investigadores y clínicos que hablaron de la importancia y el impacto de estos nuevos hallazgos.

«Creo que lo más significativo para mí es la increíble cantidad de investigaciones sobre terapias para la atrofia geográfica», dijo Charles C. Wykoff, MD, PhD, Director de Investigación Clínica, Consultores de Retina de Texas, en una entrevista en la AAO 2022. «No hay nada aprobado en este campo. Hay 2 medicamentos ahora que tienen datos positivos de fase 3 y tan esperanzadores que podríamos tener un agente comercialmente disponible en los próximos meses.»

Durante años, la falta de fármacos disponibles para el tratamiento de la AG ha provocado una importante presión sobre la progresión de la enfermedad entre los estadounidenses de avanzada edad con DMAE, la causa más común de pérdida de visión en el país. Al igual que ocurrió hace casi dos décadas con la introducción fundamental de los agentes contra el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), se espera que estos agentes cambien las reglas del juego para los pacientes y sean más eficaces con el tiempo.

Avacincaptad Pegol

La familia de fármacos inhibidores del complemento puede estar un paso más cerca de alcanzar este objetivo, y avacincaptad pegol es un ejemplo de su potencial. Este novedoso inhibidor del complemento C5 en fase de investigación es el primer y único tratamiento al que se ha concedido la designación de Terapia Innovadora para esta afección. La designación de la FDA se basó en los datos del criterio de valoración primario preespecificado a los 12 meses en el programa de ensayos clínicos GATHER, con 2 conjuntos de datos que respaldan su uso.

La FDA exigió la tasa media de crecimiento (pendiente) en el área GA desde el inicio hasta el mes 12, que el ensayo GATHER1 informó de una diferencia significativa de tratamiento del 35% y el ensayo GATHER2 informó del 18%, en comparación con el placebo utilizando datos observados. Basándose en estos resultados, la declaración de la empresa destacó el potencial del agente para preservar de forma segura y eficaz la visión central en pacientes con AG.

El Director de Investigación Clínica de Sierra Eye Associates, Arshad Khanani, MD, presentó los datos de eficacia en la AAO 2022. Khanani reiteró que un tratamiento para la AG es la mayor necesidad no atendida. Los pacientes de su clínica que ha estado siguiendo durante mucho tiempo comenzaron con pequeñas lesiones alejadas del centro y, con el tiempo, han crecido y ahora tienen afectación central. Estos pacientes, que antes eran funcionales y tenían una visión perfecta, ahora son legalmente ciegos de ambos ojos.

«Creo que es un gran avance en términos de tener algún tratamiento para esta enfermedad devastadora que progresa en el 100% de los pacientes el 100% del tiempo y les quita su independencia», dijo a HCPLive. «Lo que hemos aprendido del ensayo es a iniciar el tratamiento temprano para poder ralentizar esta enfermedad y que los pacientes puedan tener una visión más funcional durante más tiempo o que sean capaces de conducir y leer y cuidar de sí mismos.»

David Lally, MD, oftalmólogo e investigador de New England Retina Consultants, reiteró los hallazgos críticos de los ensayos GATHER y describió ese cambio tanto para los médicos como para los pacientes afectados por el alcance de la enfermedad.

«Es la primera vez que tenemos dos estudios fundamentales en los que ambos muestran significación estadística en el efecto de la terapia para reducir el tamaño de las lesiones», declaró a HCPLive. «Estamos entusiasmados y emocionados de tener, con suerte, la primera herramienta disponible para tratar esta enfermedad».

Además, definió la progresión de la AG como el agrandamiento de las lesiones y la pérdida progresiva de la visión central con el paso del tiempo. En estudios de asociación de genoma completo se hallaron variantes comunes del desarrollo de la AG en el sistema del complemento, señaló. El agente bloquea y se une al C5 y, al hacerlo, impide la propagación de la vía central, con lo que se espera reducir la muerte celular y preservar el tejido renal a lo largo del tiempo.

Pegcetacoplan

El otro agente a destacar puede estar más cerca de la línea de meta a medida que se acerca el final de 2022. Al pegcetacoplan intravítreo para el tratamiento de la AG se le concedió inicialmente la designación de Revisión Prioritaria, con una Ley de Cuotas para el Usuario de Medicamentos Recetados (PDUFA) del 26 de noviembre de 2022.

La terapia C3 en fase de investigación se diseñó para regular la activación excesiva de la cascada del complemento, que puede provocar la aparición y progresión de muchas enfermedades graves.

A mediados de noviembre, la FDA aceptó una enmienda importante no solicitada de Apellis y actualizó la fecha objetivo de la PDUFA al 26 de febrero de 2023, sin planes de celebrar una reunión del comité consultivo para debatir la solicitud.

En parte, el retraso se debió a los resultados positivos en eficacia de los ensayos de fase 3 DERBY y OAKS, de 24 meses de duración, que la empresa consideraba que proporcionarían el mejor perfil del medicamento en el momento del lanzamiento y un impacto mínimo en el calendario de lanzamiento. Un análisis preespecificado del crecimiento de la AG a lo largo de 24 meses mostró que pegcetacoplan mensual y cada dos meses presentaba una reducción clínicamente significativa del crecimiento de la lesión de AG con respecto al valor basal, en comparación con el tratamiento simulado.

DERBY notificó una reducción mensual del 19% (p = 0,0004) y del 16% cada dos meses (p = 0,0030), y OAKS notificó una reducción mensual del 22% (p < 0,0001) y del 18% cada dos meses (p = 0,0002).

«Cuando se observa el beneficio terapéutico de esta medicación, creo que es real y clínicamente significativo», afirmó Wykoff. «Pero no está en el porcentaje que nos gustaría, ¿verdad? Nos encantaría hablar de una reducción del 90%, nos encantaría hablar de revertir el crecimiento de la AG y devolver la visión. Eso no es lo que hace este medicamento, este medicamento disminuye significativamente la tasa de crecimiento».

Señaló que la historia puede ser más complicada de lo que parece, sobre todo a la hora de explicar a los pacientes los objetivos de la terapia. Wykoff dijo que el punto clave que hay que comunicar es que probablemente va a ser una terapia de por vida para la mayoría y es crucial entenderlo antes de que los pacientes empiecen a obtener el máximo beneficio.

«Estamos ante un cambio de paradigma en el que la dosificación va a ser constante», afirmó. «Con las inyecciones anti-VEGF que estamos tan acostumbrados a utilizar, hemos aprendido a individualizar la terapia en función de los resultados anatómicos. Parece que con este medicamento, siempre y cuando esté disponible, habrá una dosificación más constante a largo plazo cada mes o cada dos meses, un paradigma de tratamiento no insignificante para los pacientes. Pero creo que muchos de estos pacientes lo acogerán con agrado en un contexto en el que actualmente no hay nada disponible.»

En cuanto a si estos avances en el tratamiento como pegcetacoplan definirán el año cuando miremos retrospectivamente, David Boyer, MD, socio principal de Retina Vitreous Associates Medical Group, no está seguro de si esto será recordado como un momento «guau». Sin embargo, añade, esto no ha hecho más que empezar y, en última instancia, puede ser un paso en la dirección correcta para devolver la visión a estos pacientes.

«Con suerte, acabaremos tratando antes y reduciendo potencialmente la formación general de la atrofia geográfica y una mayor pérdida visual», afirma. «Creo que no es un momento guau, es un paso. Un momento guau es cuando un paciente viene y no ve y de repente ve, o cuando un paciente viene y me da las gracias por hacer el tratamiento, como cuando empezamos a utilizar agentes anti-VEGF. Pero creo que va a ser un paso en la dirección correcta».

Traducción: Asociación Mácula Retina

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