Enfermedad de Stargardt 4 – STGD4

La enfermedad de Stargardt-4 (STGD4) está causada por una mutación heterocigótica en el gen prominin-1 (PROM1; 604365).

Descripción

La enfermedad de Stargardt es la distrofia macular hereditaria más común y se caracteriza por la disminución de la visión central, la atrofia de la mácula y del epitelio pigmentario de la retina subyacente, y la presencia frecuente de manchas llamativas en el polo posterior de la retina. La STGD se hereda normalmente como un rasgo autosómico recesivo (véase 248200), pero la STGD4 se hereda como un rasgo autosómico dominante (resumen de Kniazeva et al., 1999).

Características clínicas

Kniazeva et al. (1999) estudiaron a 26 miembros de un linaje caribeño de 3 generaciones con un fenotipo autosómico dominante tipo Stargardt. Se pensó que doce individuos vivos de 2 generaciones estaban afectados sobre la base de la disminución de la agudeza visual y la atrofia macular. La angiografía con fluoresceína realizada en 4 sujetos afectados demostró el patrón coroideo oscuro característico de la enfermedad. Tres pacientes mostraban las típicas motas de flavimaculatus del STGD. Dos sujetos afectados estudiados mediante electrorretinografía mostraron una respuesta normal de los fotorreceptores de los bastones y una respuesta ligeramente reducida de los fotorreceptores de los conos en un caso, y una respuesta muy ligeramente reducida de los bastones y una respuesta ligeramente reducida de los conos en el otro caso.

Imani et al. (2018) informaron de una familia china de 4 generaciones (M107) en la que 5 individuos presentaban distrofia macular tipo STGD4. El progenitor era una mujer de 63 años con maculopatía bilateral en forma de ojo de buey que desarrolló los síntomas a la edad de 42 años. Tenía una visión central y una agudeza visual reducidas, con motas prominentes en el fondo de ojo en el polo posterior de la retina, lo que concuerda con una distrofia macular de tipo Stargardt de inicio tardío. También presentaba una despigmentación macular progresiva con aglutinación de pigmento y atrofia. La tomografía de coherencia óptica (OCT) mostró pérdida de la arquitectura de la retina externa bilateralmente. Todos los individuos afectados tenían pérdida de visión periférica, pero la paciente y su hermana tenían una afectación más grave que incluía ceguera nocturna.

Lee et al. (2019) estudiaron a una mujer de 34 años de edad, de ascendencia alemana y checo-húngara, con degeneración de la retina y pérdida de la visión central que había sido diagnosticada con la enfermedad de Stargardt. La agudeza visual era de 20/200 en el OD y 20/40 en el OI. La funduscopia mostró un moteado granular del epitelio pigmentario de la retina (EPR) y lesiones bien delimitadas de atrofia coriorretiniana en ambos ojos. Las imágenes de autofluorescencia del fondo de ojo (FAF) revelaron depósitos granulares brillantes correspondientes al moteado del EPR. En ambos ojos se observaron cambios peripapilares de la enfermedad alrededor del nervio óptico, lo que los autores señalaron como una característica patognomónica de la enfermedad asociada a ABCA4 (601691). La electrorretinografía de campo completo (fERG) indicó una disfunción generalizada de los conos en toda la retina con una función normal de los bastones. La OCT de dominio espectral mostró un adelgazamiento generalizado en todas las capas de la retina, especialmente en las regiones de la mácula central. La madre del paciente, de 64 años de edad, tenía una visión nocturna reducida, pero la agudeza visual era de 20/20 bilateralmente, lo que coincidía con los hallazgos de la OCT de dominio espectral, que mostraban la preservación de las capas externas de la retina de la fóvea en ambos ojos. Las imágenes de autofluorescencia del fondo de ojo (FAF) mostraron una deposición granular en el polo posterior idéntica a la del paciente. Sin embargo, el fenotipo de la enfermedad de la madre era notablemente menos avanzado que el de su hija, y no presentaba una dispersión peripapilar ni una disfunción de bastones o conos en la fERG. El padre del paciente era asintomático y tenía una agudeza visual de 20/20; sin embargo, la funduscopia mostró manchas pisciformes alrededor de la mácula perifoveal que eran autofluorescentes en la imagen FAF y correspondían a irregularidades intermitentes del EPR y bandas elipsoides en la OCT de dominio espectral.

Herencia

El patrón de transmisión de la STGD4 en la familia descrita por Kniazeva et al. (1999) era compatible con la herencia autosómica dominante

Mapeo

Kniazeva et al. (1999) realizaron una búsqueda genómica en una familia caribeña de 3 generaciones que presentaba un fenotipo autosómico dominante similar al de Stargardt y demostraron su vinculación con el cromosoma 4p, con una puntuación máxima de lod de 5,12 en una fracción de recombinación de 0,0 para el marcador D4S403. El análisis de los haplotipos extendidos localizó el gen de la enfermedad en un intervalo de aproximadamente 12 cM entre los loci D4S1582 y D4S2397

Genética molecular

En los miembros afectados de una familia caribeña de 4 generaciones con la enfermedad de Stargardt, descrita previamente por Kniazeva et al. (1999), Yang et al. (2008) identificaron heterocigosidad para una mutación sin sentido en el gen PROM1 (604365.0003). (La cita de esta familia era errónea en el artículo publicado por Yang et al., 2008 (Zhang, 2009). Yang et al. (2008) identificaron la misma mutación en una familia con distrofia macular de la retina (MCDR2; 608051) y en una familia con distrofia de los conos (CORD12; 612657); la mutación no se encontró en 400 controles emparejados.

En una familia china de 4 generaciones (M107) con distrofia macular similar a la de Stargardt, Imani et al. (2018) realizaron una secuenciación dirigida del exoma e identificaron heterocigosidad para una mutación sin sentido en el gen PROM1 (L245P; 604365.0006) que se secuenció con la enfermedad y no se encontró en 100 controles.

En una mujer de 34 años y su madre afectada con la enfermedad de Stargardt, Lee et al. (2019) identificaron heterocigosidad para una mutación sin sentido en el gen PROM1 (R134C; 604365.0007). La paciente, que estaba más gravemente afectada que su madre y mostraba una dispersión peripapilar, un rasgo distintivo de la enfermedad asociada a ABCA4, también era heterocigota para una mutación de empalme en el gen ABCA4 (601691.0010), heredada de su padre asintomático levemente afectado.

 REFERENCIAS

  1. Imani, S., Cheng, J., Shasaltaneh, M. D., Wei, C., Yang, L., Fu, S., Zou, H., Khan, M. A., Zhang, X., Chen, H., Zhang, D., Duan, C., Lv, H., Li, Y., Chen, R., Fu, J. Genetic identification and molecular modeling characterization reveal a novel PROM1 mutation in Stargardt4-like macular dystrophy. Oncotarget 9: 122-141, 2018. [PubMed: 29416601related citations] [Full Text]

  2. Kniazeva, M., Chiang, M. F., Morgan, B., Anduze, A. L., Zack, D. J., Han, M., Zhang, K. A new locus for autosomal dominant Stargardt-like disease maps to chromosome 4. Am. J. Hum. Genet. 64: 1394-1399, 1999. [PubMed: 10205271related citations] [Full Text]

  3. Lee, W., Paavo, M., Zernant, J., Strong, N., Laurente, Z., Bearelly, S., Nagasaki, T., Tsang, S. H., Goldstein, D. B., Allikmets, R. Modification of the PROM1 disease phenotype by a mutation in ABCA4. Ophthalmic Genet. 40: 369-375, 2019. [PubMed: 31576780related citations] [Full Text]

  4. Yang, Z., Chen, Y., Lillo, C., Chien, J., Yu, Z., Michaelides, M., Klein, M., Howes, K. A., Li, Y., Kaminoh, Y., Chen, H. Zhao, C., and 21 others. Mutant prominin 1 found in patients with macular degeneration disrupts photoreceptor disk morphogenesis in mice. J. Clin. Invest. 118: 2908-2916, 2008. Note: Erratum: J. Clin. Invest. 119: 1396 only, 2009. [PubMed: 18654668related citations] [Full Text]

  5. Zhang, K. Personal Communication. San Diego, Calif. 3/8/2009.

Traducción: Asociación Mácula Retina.

Web Relacionada