Enfermedades hereditarias de la retina: La terapia génica abre una nueva era

La primera terapia génica de la retina, voretigene neparvovec-rzyl (Luxturna, Spark Therapeutics), fue aprobada por la FDA en 2017. Más de 3 años después, el escenario está cambiando rápidamente, según la doctora Christine Kay.

Los niveles de atención de las enfermedades hereditarias de la retina han alcanzado un nuevo nivel, lo que requiere un diagnóstico precoz, pruebas genéticas y familiaridad con los ensayos clínicos para poder asesorar correctamente a nuestros pacientes”, dijo Kay, especialista en retina de Vitreo Retinal Associates en Gainesville, Florida, y profesora adjunta de oftalmología en la Universidad del Sur de Florida en Tampa.

Kay ofreció una visión general de la terapia génica y habló de los ensayos clínicos actuales de terapia génica y de las pautas de asesoramiento a los pacientes para determinadas enfermedades hereditarias de la retina.

Tipos de terapia génica

La terapia génica para las distrofias de la retina emplea varias técnicas diferentes que varían en función del tipo de mutación. En el caso de las enfermedades recesivas en las que el objetivo es sustituir una función ausente, la terapia se basa en una estrategia de aumento (sustitución). En cambio, para las enfermedades dominantes en las que la mutación provoca un mal plegamiento de la proteína o toxicidad, la terapia génica tiene como objetivo suprimir o inactivar el gen tóxico. Las estrategias incluyen el uso de oligonucleótidos sintéticos cortos de una sola hebra que pueden alterar el ARN, y la edición genética CRISPR para manipular el ADN in vivo, dijo Kay.

En el caso de las enfermedades complejas o multifactoriales, como la degeneración macular asociada a la edad, para las que no existe una única causa genética subyacente, la terapia génica puede proporcionar un medio adicional para introducir una terapia, como un agente anti-VEGF. La terapia génica no específica para el genotipo que utiliza la neuromodulación o la optogenética es un enfoque que se emplea cuando no se conoce el gen causante de una enfermedad. Su objetivo es alterar genéticamente las células ganglionares para aumentar su fotosensibilidad.

Atención clínica y ensayos clínicos para las enfermedades de la retina

Se están realizando múltiples ensayos clínicos de terapias para la enfermedad de Stargardt. Entre ellos se encuentran un ensayo de terapia génica con lentivirus, un ensayo de terapia con células madre, estudios que investigan fármacos administrados por vía oral –uno que evalúa una vitamina A modificada químicamente y otro que examina un modulador del ciclo visual– y un estudio de un inhibidor intravítreo del complemento.

Según Kay, las pruebas genéticas son fundamentales para los pacientes con la enfermedad de Stargardt y deben realizarse para confirmar las mutaciones en el gen ABCA4. Además, los médicos deben aconsejar a los pacientes que eviten los suplementos de vitamina A y que protejan sus ojos de la luz solar. El asesoramiento debe incluir también una discusión sobre la “regla de Fishman” que da a los pacientes una idea de la historia natural de su enfermedad.

“La visión puede disminuir lentamente hasta que la agudeza visual llega a 20/40, momento en el que suele haber un periodo de disminución de 7 a 10 años para llegar a la fase final típica de 20/200”, dijo Kay.

Los ensayos actuales de terapia génica para la amaurosis congénita de Leber (ACL) incluyen uno con terapia antisentido con oligonucleótidos y otro con un sistema CRISPR para la edición de genes. Kay señaló que la LCA suele diagnosticarse erróneamente como retinosis pigmentaria (RP).

“Los clínicos deben preguntar sobre la aparición congénita y el nistagmo y ser conscientes de la posible asociación entre la LCA y el espectro autista, así como el diagnóstico erróneo con estos pacientes”, dijo.

La acromatopsia CNGB3 es otra enfermedad para la que hay ensayos de terapia génica en curso. Puede imitar el monocromatismo de conos azules, dijo Kay, aunque los pacientes con esta última suelen tener una agudeza ligeramente mejor y un mejor resultado en la prueba de visión del color Farnsworth Munsell 100 Hue Test. Es posible distinguir entre las dos patologías utilizando la electrorretinografía o, más fácilmente, las pruebas genéticas. Para hacer frente a la exquisita fotosensibilidad o fotoaversión asociada a la acromatopsia, Kay recomendó que los pacientes usaran lentes de color rojo.

La Retinosis Pigmentaria (RP) es una enfermedad progresiva, de aparición tardía que afecta a los fotorreceptores, y es relativamente común, con una prevalencia de 1 de cada 4000 individuos. Kay señaló que los pacientes con RP deben someterse a pruebas genéticas para identificar la mutación subyacente que determinará su candidatura a los ensayos clínicos en curso. Además, los médicos deben vigilar a estos pacientes para detectar el edema macular cistoide (EMC) mediante una tomografía de coherencia óptica.

“El edema macular cistoide (EMC) es común en los pacientes con RP y debe tratarse con inhibidores de la anhidrasa carbónica como terapia de primera línea, así como con terapia esteroidea y no esteroidea para preservar la estructura foveal”, dijo Kay.

En cuanto a otras enfermedades de la retina, los investigadores están examinando la terapia con oligonucleótidos antisentido para el tratamiento del síndrome de Usher debido a mutaciones en el exón 13 del gen USH2A. La coroideremia también es objeto de múltiples ensayos de terapia génica en curso.

Además, el Instituto Nacional del Ojo es el patrocinador de un ensayo de terapia génica para la atrofia girata. Según Kay, las pruebas genéticas no son necesariamente necesarias para diagnosticar esta enfermedad, que puede descartarse en función del nivel de ornitina en suero. El hallazgo de un nivel elevado de ornitina también sirve para tomar una decisión sobre la terapia con vitamina B, dijo Kay.

Enfermedades hereditarias de la retina: La terapia génica abre una nueva era

Autor: Cheryl Guttman Krader, BS, Pharm

Traducción: Asociación Mácula Retina.

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