Ensayo controlado aleatorizado con OPT-302, un inhibidor de VEGF-C/D para la degeneración macular neovascular asociada a la edad (nDMAE)

Resumen

Objetivo

La degeneración macular neovascular (húmeda) asociada a la edad (nDMAE) está impulsada por los factores de crecimiento endotelial vascular (VEGF)-A, -C y -D, que promueven la angiogénesis y la permeabilidad vascular. Las inyecciones intravítreas de fármacos anti-VEGF-A son el tratamiento estándar, pero no inhiben los VEGF-C y -D, lo que puede explicar por qué muchos pacientes no responden plenamente. Este ensayo tiene como objetivo probar la seguridad y eficacia de OPT-302, un inhibidor biológico de VEGF-C y -D, en combinación con el inhibidor anti-VEGF-A ranibizumab.

Diseño

Ensayo de fase 2b, aleatorizado, con doble enmascaramiento y controlado con placebo.

Participantes

Se reclutaron participantes con nDMAE sin tratamiento en 109 centros de Europa, Israel y Estados Unidos.

Métodos

Los participantes fueron asignados aleatoriamente a seis inyecciones intravítreas cada 4 semanas de 0,5 mg de OPT-302, 2,0 mg de OPT-302 o placebo, más 0,5 mg de ranibizumab intravítreo.

Medidas de resultado

El resultado primario fue el cambio medio en la agudeza visual mejor corregida (AVMC) del Estudio del Tratamiento Temprano de la Retinopatía Diabética (ETDRS) a las 24 semanas. Los resultados secundarios (comparando el valor basal con la semana 24) fueron la proporción de participantes que ganaron o perdieron ≥15 letras ETDRS AVMC; el área bajo la curva ETDRS AVMC a lo largo del tiempo; el cambio en el grosor del subcampo central (CST) en la tomografía de coherencia óptica de dominio espectral (SD-OCT); y el cambio en el líquido intrarretiniano y el líquido subretiniano en la SD-OCT.

Resultados

De 366 participantes reclutados del 1 de diciembre de 2017 al 30 de noviembre de 2018, 122, 123 y 121 fueron aleatorizados a 0,5 mg de OPT-302, 2,0 mg de OPT-302 o placebo, respectivamente. La media (± desviación estándar) de ganancia de agudeza visual en el grupo de 2,0 mg de OPT-302 fue significativamente superior al placebo (+14,2 ± 11,61 frente a +10,8 ± 11,52 letras; p=0,01). El grupo de 0,5 mg de OPT-302 no fue significativamente diferente del placebo (+9,44 ± 11,32 letras; p=0,83). En comparación con el placebo, los resultados secundarios de AVMC favorecieron al grupo de 2,0 mg de OPT-302, y los resultados estructurales favorecieron a ambos grupos de dosificación de OPT-302. Los acontecimientos adversos fueron similares en todos los grupos, con 16 (13,3%), 7 (5,6%) y 10 (8,3%) participantes en la dosis más baja, la dosis más alta y el grupo placebo que desarrollaron al menos un acontecimiento adverso grave. Dos muertes no relacionadas ocurrieron en el grupo de placebo.

Conclusiones

Se observó una ganancia de visión significativamente superior con el tratamiento combinado OPT-302 2,0 mg, frente al tratamiento estándar, con una seguridad favorable (ClinicalTrials.gov identificador: NCT03345082).

Introducción

En muchos países desarrollados, la degeneración macular asociada a la edad (DMAE) es la principal causa de ceguera.1 Existen dos tipos: una forma atrófica (seca) de progresión lenta y una forma neovascular (húmeda) más aguda. La DMAE neovascular se produce cuando nuevos vasos sanguíneos, normalmente procedentes de la coroides, atraviesan la barrera hemato-retiniana externa y penetran en la neurorretina macular. Sin tratamiento, esta neovascularización macular o coroidea (NVC) suele provocar edema macular, hemorragia y fibrosis posterior, con pérdida grave y permanente de la visión central que puede reducir considerablemente la calidad de vida.

Los factores de crecimiento endotelial vascular (VEGF) son los principales impulsores de la NVC y la permeabilidad vascular. La familia VEGF comprende cinco moléculas: VEGF -A, -B, -C, -D y el factor de crecimiento placentario (PlGF). El tratamiento estándar actual incluye fármacos dirigidos al VEGF-A (aflibercept, bevacizumab, brolucizumab y ranibizumab), aunque el aflibercept también actúa sobre el VEGF-B y el PlGF. El faricimab (dirigido contra el VEGF-A y la angiopoyetina-2) también ha sido aprobado recientemente en Estados Unidos, la Unión Europea y otros países.2,3

Los inhibidores del VEGF-A ofrecen resultados mejores que la historia natural.4, 5, 6 El VEGF-A se une al VEGFR-1 y al VEGFR-2, receptores clave que median sus efectos fisiológicos y patológicos. El VEGF-C y el VEGF-D también se unen y activan el VEGFR-2, señalizando la angiogénesis y la permeabilidad vascular independientemente del VEGF-A, y son los únicos ligandos conocidos del VEGFR-3 (Figura 1), que está implicado en la angiogénesis patológica, la permeabilidad vascular y está regulado al alza en la nAMD.7, 8, 9

 

 

Figura 1 El diagrama muestra los miembros de la familia VEGF y su especificidad de unión a los receptores VEGF (VEGFR), así como los agentes anti-VEGF oftálmicos utilizados habitualmente. OPT-302 es una molécula "trampa" de VEGF-C y VEGF-D, que secuestra VEGF-C y VEGF-D e impide su unión a los receptores 2 y 3 de VEGF. * El bevacizumab se utiliza fuera de indicación en la nAMD.

Figura 1 El diagrama muestra los miembros de la familia VEGF y su especificidad de unión a los receptores VEGF (VEGFR), así como los agentes anti-VEGF oftálmicos utilizados habitualmente. OPT-302 es una molécula «trampa» de VEGF-C y VEGF-D, que secuestra VEGF-C y VEGF-D e impide su unión a los receptores 2 y 3 de VEGF. * El bevacizumab se utiliza fuera de indicación en la nAMD.

 

Como ligandos tanto del VEGFR-2 como del VEGFR-3, el VEGF-C y el VEGF-D inducen el crecimiento vascular en varios modelos in vivo.10, 11, 12, 13 Además, el VEGF-C desempeña un papel crítico en la formación de la vasculatura retiniana,7 se regula al alza por mediadores inflamatorios que están implicados en la patogénesis de la nAMD,14 y sus niveles circulantes son elevados en pacientes con nAMD.15

La supresión de VEGF-A produce un aumento compensatorio de VEGF-C y VEGF-D que puede limitar la eficacia de la inhibición selectiva de VEGF-A.16, 17, 18, 19, 20 El aumento compensatorio de VEGF-C y -D puede explicar por qué al menos el 45% de los pacientes muestran cierto grado de resistencia a los inhibidores de VEGF-A, no consiguiendo mejorar, mantener o alcanzar respuestas óptimas de la visión.5,21 22, 23, 24, 25 Por lo tanto, la administración conjunta de un tratamiento que suprima el VEGF-C y -D puede mejorar los resultados a corto y largo plazo.

OPT-302 es una molécula «trampa» de proteína de fusión recombinante, la primera de su clase, compuesta por los tres primeros dominios extracelulares de unión al ligando del VEGFR-3 humano, fusionados con hIgG1 Fc. Se une y neutraliza la actividad de VEGF-C y VEGF-D impidiendo la unión del ligando a los receptores endógenos VEGFR-2 y VEGFR-3 (Figura 1). Es altamente específico para el VEGF-C y el VEGF-D y no se une al VEGF-A.26, 27, 28

En un estudio de seguridad abierto de fase 1 se investigaron dosis intravítreas crecientes de OPT-302 (con ranibizumab) para la nDMAE, seguidas de una ampliación de dosis aleatorizada a la dosis más alta (2,0 mg).29 Los tratamientos se administraron mensualmente durante tres dosis. En la medida de resultado de la semana 12, OPT-302 demostró una seguridad favorable sin toxicidad limitante de la dosis en los 51 participantes. En los pacientes que recibieron el tratamiento combinado de OPT-302 y ranibizumab, se observó una ganancia media de +10,8 letras ETDRS (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study) con respecto al valor basal en 18 participantes que no habían recibido tratamiento, y de +4,9 letras ETDRS en 19 participantes que habían recibido anteriormente tratamiento con anti-VEGF-A.

El objetivo de este ensayo fue investigar la eficacia y seguridad de dos dosis diferentes de OPT-302, administradas en combinación con ranibizumab, en pacientes con nDMAE sin tratamiento previo.

Métodos

Diseño y contexto del estudio

Se trató de un ensayo de fase 2b, de rango de dosis, de grupos paralelos, doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo, realizado en 109 clínicas oftalmológicas de Europa, Israel y Estados Unidos. Todos los participantes dieron su consentimiento informado por escrito. El estudio se registró en ClinicalTrials.gov (NCT03345082), se llevó a cabo de acuerdo con la Declaración de Helsinki y contó con la aprobación de la Junta de Revisión Institucional/Comité de Ética de la Investigación pertinente. La lista completa de centros de estudio, Juntas de Revisión Institucional y protocolo de estudio y plan de análisis estadístico están disponibles como apéndice suplementario.

Participantes

El ensayo incluyó a adultos de al menos 50 años de edad con nAMD sin tratamiento, con afectación de la fóvea y agudeza visual mejor corregida (AVMC) entre 25 y 60 letras ETDRS (equivalente Snellen, 20/320 a 20/63). En el apéndice suplementario (Apéndice suplementario: Protocolo – Criterios de elegibilidad) figura una lista completa de los criterios de elegibilidad. Los participantes dieron su consentimiento informado por escrito en el momento de inscribirse en el estudio.

Aleatorización y enmascaramiento

La aleatorización se realizó mediante un sistema interactivo en línea (IXRS, Almac Clinical Technologies, Craigavon, Reino Unido), utilizando la minimización para el tipo de lesión angiográfica basal (predominantemente clásica, mínimamente clásica u oculta), BCVA basal (> 54 frente a ≤ 54 letras) y el lugar. La aleatorización se produjo en una proporción 1:1:1 en tres grupos que recibieron seis inyecciones intravítreas dobles, secuenciales, cada 4 semanas, en el ojo del estudio. Los participantes en el estudio, los clínicos evaluadores, los calificadores del centro de lectura (The Digital Angiography Reading Center [DARC], Nueva York, EE.UU.) y otros evaluadores de resultados permanecieron sin identificarlos. La asignación se ocultó mediante el sistema de aleatorización en línea mencionado anteriormente. Un clínico no anonimizado administró las inyecciones intravítreas/de simulacro y comprobó la presión intraocular (PIO) tras la inyección y los acontecimientos adversos (AA), pero por lo demás no estuvo implicado en el tratamiento de los participantes. En la inyección simulacro seemplearon los mismos procedimientos de preparación y seguridad.

Procedimientos

El grupo de 0,5 mg de OPT-302 recibió 0,5 mg de OPT-302 intravítreos (50 μL) más 0,5 mg de ranibizumab intravítreo (50 μL; Lucentis®, Novartis, Frimley, Reino Unido; Genentech, South San Francisco, EE.UU.); el grupo de 2. 0 mg de OPT-302 recibió una inyección intravítrea de 2,0 mg de OPT-302 (50 μL) más una inyección intravítrea de 0,5 mg de ranibizumab (50 μL); y el grupo simulado recibió una inyección intravítrea simulada más una inyección intravítrea de 0,5 mg de ranibizumab (50 μL). La inyección de ranibizumab se administró antes de la inyección de OPT-302/sham. La inyección simulada se administró presionando el cubo de la jeringa contra la conjuntiva (más detalles en el protocolo, disponible en el Apéndice suplementario: Protocolo). Las evaluaciones oculares clave incluyeron ETDRS BCVA, examen ocular, PIO y tomografía de coherencia óptica de dominio espectral (SD-OCT), repetidas cada 4 semanas. El Cuestionario de la Función Visual (VFQ-25) de 25 ítems del Instituto Nacional del Ojo (NEI) se completó al inicio y en la semana 24, con angiografía fluoresceínica y fotografía en color al inicio, en la semana 12 y en la semana 24 (Apéndice suplementario: Tabla S1).

Resultados

La medida de resultado primaria fue el cambio medio desde el inicio en la ETDRS BCVA en la semana 24. Los resultados secundarios de eficacia (comparando el valor basal con la semana 24) fueron la proporción de participantes que ganaron o perdieron ≥15 letras ETDRS BCVA; el área bajo la curva ETDRS BCVA a lo largo del tiempo; el cambio en el grosor del subcampo central (CST) en SD-OCT; y el cambio en el líquido intrarretiniano y el líquido subretiniano en SD-OCT. Los criterios de valoración exploratorios preespecificados (semana 24 frente al valor basal) fueron la proporción de participantes que ganaron o perdieron ≥5 y ≥10 letras ETDRS, la lesión angiográfica y el área total de NVC, y la puntuación compuesta NEI-VFQ-25.

Seguridad

Los principales resultados de seguridad fueron la incidencia de EA oculares y no oculares, agrupados por Clase de Órgano del Sistema, identificados utilizando su Término Preferido (Diccionario Médico para Actividades Reguladoras, versión 20.1), y clasificados de 1 a 5 según los Criterios Terminológicos Comunes para Efectos Adversos (CTCAE, Versión 4) de los Institutos Nacionales de Salud (NIH) o, para aquellos EA sin clasificación CTCAE, de leves a moderados, graves, potencialmente mortales o mortales. Otras medidas de seguridad fueron la pérdida de visión (como se ha indicado anteriormente), la inflamación de la cámara anterior, las constantes vitales, los acontecimientos arteriotrombóticos y las pruebas de laboratorio clínico (análisis hematológicos y bioquímicos rutinarios; análisis de orina; anticuerpos anti-OPT-302 [ADA, medidos mediante un ensayo validado de electroquimioluminiscencia]). La seguridad fue supervisada por un comité independiente de supervisión y seguridad de los datos.

Análisis estadístico

El análisis primario fue la comparación del cambio medio en la ETDRS BCVA entre el valor basal y la semana 24 para cada uno de los grupos de tratamiento con OPT-302 0,5 mg y 2,0 mg, en comparación con el tratamiento simulado, en la población modificada por intención de tratar (mITT). La población mITT incluyó a todos los participantes aleatorizados pero excluyó a los que no habían recibido al menos una dosis de OPT-302 o ranibizumab, a los que no tenían BCVA basal y a los que no tuvieron al menos una visita postbasal. Suponiendo una deserción del 5%, se estimó que 351 participantes (117 por brazo) proporcionarían una potencia del 80% para detectar una diferencia de 5 letras ETDRS entre cada uno de los grupos OPT-302 y simulado. Se asumió que la desviación estándar (DE) era de 13 letras. Se eligió un margen de diferencia de 5 letras ETDRS entre los grupos, ya que corresponde a una línea en la tabla ETDRS y es un umbral comúnmente aceptado.30,31 La prueba de significación fue unilateral, con el objetivo de determinar si OPT-302 más ranibizumab es superior a Sham más ranibizumab. Esta fue una decisión pragmática para facilitar un tamaño de muestra entregable, y se determinó que era aceptable para un estudio de fase 2b, ya que la ausencia de un beneficio estadísticamente significativo significaría que la tecnología no se llevaría adelante para más ensayos. Para preservar la tasa de error en α=0,05, las comparaciones múltiples (es decir, comparaciones por pares de cada 0,5 mg y 2 mg de OPT-302 frente a Sham para el resultado de eficacia primario) se controlaron mediante un procedimiento de Hochberg. Se empleó un Modelo de Efectos Mixtos para Medidas Repetidas, que tuvo en cuenta la presencia de datos perdidos y produjo estimaciones válidas bajo el supuesto de datos perdidos al azar (detalles en el plan de análisis estadístico, disponible en el Apéndice Suplementario: Protocolo). Los criterios de valoración secundarios y exploratorios se describieron utilizando datos as-observed. No se realizó ningún ajuste (por ejemplo, ajuste alfa o las anchuras del intervalo de confianza del 95% [IC del 95%]) para comparaciones múltiples en los criterios de valoración secundarios o exploratorios y los IC no estaban destinados a probar hipótesis.32 El análisis de seguridad se realizó en participantes que recibieron al menos una dosis de la medicación del estudio, con la población de seguridad definida por el fármaco administrado. El análisis fue realizado por el International Drug Development Institute (IDDI), Lovaina la Nueva, Bélgica, utilizando SAS (versión 9.4) y R (versión 3.5.0). Los IC del 95% proporcionados describen la diferencia en el resultado del tratamiento en comparación con la simulación.

Papel de la fuente de financiación

El ensayo fue financiado en su totalidad por Opthea Ltd (Victoria, Australia). Opthea diseñó e interpretó los datos del ensayo, con aportaciones de asesores clínicos consultores (TLJ, JS, PUD, CCW, DB). Opthea se asoció con dos Organizaciones de Investigación por Contrato (CRO) durante la realización del estudio, Pharmaceutical Product Development (PPD) LLC (Wilmington, EE.UU.) para ejecutar el estudio, e International Drug Development Institute (IDDI) (Louvain-la-Neuve, Bélgica) para llevar a cabo la gestión de datos y el análisis bioestadístico. Opthea (y los coautores) proporcionaron una revisión crítica del primer borrador del manuscrito preparado por TLJ.

Resultados

Entre diciembre de 2017 y noviembre de 2018, 366 participantes fueron aleatorizados, 365 fueron tratados (población de seguridad) y 348 (95%) completaron el estudio hasta la Semana 24 (Figura 2). Las características basales se indican en la Tabla 1. La población mITT estaba formada por 362 participantes. La deserción y las características basales estaban bien equilibradas entre los grupos (Tabla 1).

Figura 2. Perfil del ensayo. Diagrama CONSORT

Figura 2. Perfil del ensayo. Diagrama CONSORT (Consolidated Standards of Reporting Trials), que detalla la asignación y eliminación de los participantes. Abreviaturas: NVC, neovascular coroidea; incl, inclusión; ran, ranibizumab 0,5 mg.

 

Tabla 1. Datos demográficos y características basales de la enfermedad

Baseline Variable Sham
+ 0.5 mg ran (N=121)
0.5 mg OPT-302
+ 0.5 mg ran (N=120)
2.0 mg OPT-302
+ 0.5 mg ran (N=124)
Total (N=366)
Sex
Male 48 (39.7%) 49 (40.2%) 45 (36.6%) 142 (38.8%)
Female 73 (60.3%) 73 (59.8%) 78 (63.4%) 224 (61.2%)
Mean Age (years, SD) 76.1 (9.48) 78.8 (8.16) 77.8 (8.82) 77.6 (8.88)
Race (n, %)
Missing (n) 3 2 3 8
N 118 120 120 358
White 117 (99.2%) 119 (99.2%) 117 (97.5%) 353 (98.6%)
Other 1 (0.8%) 1 (0.8%) 3 (2.5%) 5 (1.4%)
Study Eye
Mean ETDRS BCVA, letters (SD) 50.7 (10.21) 51.1 (8.96) 49.5 (10.26) 50.4 (9.83)
Mean CST, μm (SD) 412 (111) 425 (120) 414 (123) 417 (118)
Lesion Subtype, n (%)
Predominantly Classic 15 (12.4%) 15 (12.3%) 16 (13.0%) 46 (12.6%)
Minimally Classic 53 (43.8%) 51 (41.8%) 53 (43.1%) 157 (42.9%)
Occult 54 (43.8%) 56 (45.9%) 54 (43.9%) 163 (44.5%)
RAP 15 (12.7%) 22 (18.5%) 14 (11.8%) 51 (14.3%)
PCV 20 (16.5%) 24 (19.7%) 22 (17.9%) 66 (18.0%)
Mean Total Lesion Area, mm2 (SD) 6.08 (3.21) 6.48 (3.30) 6.62 (3.39) 6.39 (3.30)

El estudio cumplió el criterio de valoración primario, con un aumento estadísticamente superior de la AVC media al comparar el grupo de 2,0 mg de OPT-302 con ranibizumab con el de ranibizumab con tratamiento placebo (+14,2 ± 11,61 [desviación estándar (DE)] letras frente a +10,8 ± 11,52 letras, p=0,01). No hubo diferencias estadísticamente significativas entre el grupo de 0,5 mg de OPT-302 y los grupos placebo (+9,44 ± 11,32; p=0,83) (Figura 3).

 

 

Figura 3. Cambio medio en la agudeza visual mejor corregida

Figura 3. Cambio medio en la agudeza visual mejor corregida. Gráfico de barras izquierdo: cambio de la media cuadrática mínima (± error estándar de la media [EEM]) en la agudeza visual mejor corregida (AVMC) con respecto al valor basal en la semana 24; gráfico derecho: Cambio medio en la AVMC (± intervalo de confianza del 95% [IC del 95%]) con respecto al valor basal a lo largo del tiempo.

La proporción de participantes que ganaron ≥15 letras ETDRS de AVMC fue mayor en el grupo de 2,0 mg de OPT-302 (45,0%; IC del 95% de la diferencia frente a la simulación: -8%, 17%), seguido de los grupos de placebo (40,5%) y 0,5 mg (33,0%; IC del 95%: -20%, 5%) (Tabla 2). Las proporciones de pérdida de ≥15 letras fueron del 3,4%, 5,4% (IC del 95%: -3%, 7%) y 0,8% (IC del 95%: -6%, 1%) en los grupos placebo, 0,5 mg y 2,0 mg, respectivamente. El área media bajo la curva ETDRS-AVMC a lo largo del tiempo (±SD) fue similar en todos los grupos: 59,3 ± 13,6; 58,6 ± 13,3 (IC del 95%: -3,73, 1,69) y 60,4 ± 12,8 (IC del 95%: -1,79, 3,63) letras en los grupos simulado, 0,5 mg, 2,0 mg, respectivamente (la diferencia entre los grupos simulado, 0,5 mg, 2,0 mg y 2,0 mg fue del 0,1%). 0 mg, respectivamente (la diferencia entre los grupos parece menor que los resultados de la AVC por dos razones: en primer lugar, el área bajo la curva suma la AVC en múltiples puntos temporales a lo largo del tiempo, incluidos los puntos temporales en los que la diferencia entre los grupos aún no había surgido y, en segundo lugar, porque describe la AVC media en lugar del cambio en la AVC).

Tabla 2. Criterios de valoración secundarios y exploratorios preespecificados desde el inicio hasta la semana 24

Table 2Secondary and Prespecified Exploratory Endpoints from Baseline to Week 24
Variables Sham

+ 0.5 mg ran (N=119)

0.5 mg OPT-302 + 0.5 mg ran (N=122) 2.0 mg OPT-302 + 0.5 mg ran (N=121)
Numbers of patients n (proportion, %) [95% confidence interval of difference versus sham] *
Vision gain ≥ 15 letters 47/116 (40.5%) 37/112 (33.0%)

-7.5% [-20%, 5%]

54/120 (45.0%)

4.5% [-8%, 17%]

Vision gain of ≥ 10 letters 67/116 (57.8%) 62/112 (55.4%)

-2.4% [-15%, 10%]

84/120 (70.0%)

12.2% [0.1%, 24%]

Vision gain of ≥ 5 letters 88/116 (75.9%) 80/112 (71.4%)

-4.5% [-16%, 7%]

102/120 (85.0%)

9.1% [-1%, 19%]

Vision loss of ≥ 5 letters 8/116 (6.9%) 10/112 (8.9%)

2% [-5%, 9%]

5/120 (4.2%)

-2.7% [-9%, 3%]

Vision loss of ≥ 10 letters 7/116 (6.0%) 9/112 (8.0%)

2% [-5%, 9%]

1/120 (0.8%)

-5.2% [-10%, -1%]

Vision loss of ≥ 15 letters 4/116 (3.4%) 6/112 (5.4%)

2% [-3%, 7%]

1/120 (0.8%)

-2.6% [-6%, 1%]

Subretinal fluid present (%) 34/116 (29.3) 26/112 (23.2)

-6% [-17%, 5%]

22/119 (18.5)

-10.8% [-22%, 0%]

Intra-retinal cysts present (%) 25/116 (21.6) 22/112 (19.6)

-2% [-12%, 9%]

20/119 (16.8)

-4.8% [-15%, 5%]

Means (SD) [95% confidence interval of difference versus sham] **
Area under the ETDRS-BCVA-over-time curve letters 59.34 (13.59) 58.56 (13.30)

-1.02 [-3.73, 1.69]

60.41 (12.78)

0.92 [-1.79, 3.63]

Mean change in NEI VFQ-25 composite score # 3.1 (10.82) 2.2 (10.44)

-0.90 [-3.66, 1.86]

4.2 (8.88)

1.10 [-1.43, 3.63]

Mean change in CST (μm) -133.8 (97.51) -147.8 (113.77)

-14.9 [-42.04, 12.33]

-146.7 (110.80)

-13.0 [-39.77, 13.77]

Mean change in total lesion area (mm2) -3.11 (4.42) -4.23 (3.90)

-1.13 [-2.11, -0.14]

-4.33 (3.27)

-1.24 [-2.22, -0.26]

Mean change in CNV area (mm2) -3.60 (4.00) -4.45 (3.99)

-0.88 [-1.85, 0.11]

-4.96 (3.51)

-1.40 [-2.36, -0.41]

* Basado en datos observados, es decir, pacientes con valores no ausentes.
** Diferencia de medias LS ajustadas por factores de estratificación.
# Sin ajustar por factores de estratificación.
Abreviaturas: BCVA: agudeza visual mejor corregida; CNV: neovascularización coroidea; CST: espesor del subcampo central; ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study; mITT: intención de tratar modificada; NEI VFQ-25: cuestionario de función visual de 25 ítems del Instituto Nacional del Ojo; ranibizumab: ranibizumab; DE: desviación estándar.

 

La disminución media (±SD) del CST de la OCT fue similar en los grupos de 0,5 mg (-147,8 ± 113,8 μm; IC del 95%: -42,04, 12,33) y 2,0 mg (-146,7 ± 110,8 μm; IC del 95%: -39,77, 13,77), siendo en ambos casos superior a la del grupo placebo (-133,8 ± 97,5 μm)

Figura 4. Cambio medio en el grosor del subcampo central. Leyenda: Cambio medio (± error estándar de la media [SEM]) respecto al valor basal en el subcampo central de la tomografía de coherencia óptica de dominio espectral en el punto final predefinido de 24 semanas.Figura 4. Cambio medio en el grosor del subcampo central. Leyenda: Cambio medio (± error estándar de la media [SEM]) respecto al valor basal en el subcampo central de la tomografía de coherencia óptica de dominio espectral en el punto final predefinido de 24 semanas.

La proporción de participantes con líquido subretiniano presente en la semana 24 fue menor en el grupo de 2,0 mg (18,5%; IC del 95%: -22,0%, 0%), seguido del grupo de 0,5 mg de OPT-302 (23,2%; IC del 95%: -17%, 5%) y luego el grupo placebo (29,3%). Del mismo modo, la proporción de participantes con quistes intrarretinianos presentes en la semana 24 fue menor en el grupo de 2,0 mg (16,8%; IC del 95%: -15%, 5%), seguido por el grupo de 0,5 mg (19,6%; IC del 95%: -12%, 9%) y luego el grupo de placebo (21,6%) (Tabla 2).

Los criterios de valoración exploratorios preespecificados apoyaron los resultados primarios y secundarios (Tabla 2). Por ejemplo, la proporción de participantes que ganaron ≥10 letras fue mayor en el grupo de 2,0 mg de OPT-302 que en el grupo de placebo, con un 70,0% (IC del 95%: 0,1%, 24%) frente a un 57,8%, y la proporción de participantes del grupo de 2,0 mg que perdieron ≥10 letras fue menor que en el grupo de placebo, con un 0,8% (IC del 95%: -10%, -1%) frente a un 6%. Asimismo, la mejoría media en la puntuación compuesta VFQ-25 fue mayor en el grupo de 2,0 mg de OPT-302 (4,2; DE 8,88; IC del 95%: -1,43; 3,63) que en el grupo simulado (3,10; DE 10,82) en la semana 24 (Tabla 2). Las medidas angiográficas favorecieron a ambos grupos de OPT-302, con una respuesta a la dosis: en comparación con el grupo de placebo, hubo una reducción del 24% (-4,45 frente a -3,60; IC del 95%: -1,85; 0,11) y del 38% (-4,96 frente a -3,60; IC: -2,36; -0,41) de la VNC media. 41) en el área media de la NVC (mm2), y del 36% (-4,23 frente a -3,11; IC: -2,11; -0,14) y 39% (-4,33 frente a -3,11; IC: -2,22; -0,26) en el área total de la lesión (mm2) en los grupos de 0,5 mg y 2,0 mg de OPT-302, respectivamente (Tabla 2).

No hubo problemas de seguridad con ninguna de las dosis de OPT-302 (Tabla 3). Los EA oculares del estudio fueron similares en los tres grupos, incluidos los que se consideraron relacionados con OPT-302 o ranibizumab (Tabla S2). Como era de esperar, hubo un número ligeramente mayor de EA oculares considerados relacionados con el procedimiento de inyección en los grupos de 0,5 mg y 2,0 mg de OPT-302 (28,3% y 29,8%) frente a los grupos de placebo (24,8%). Los EA oculares del estudio notificados con mayor frecuencia y evaluados por el investigador como posiblemente, probablemente o definitivamente relacionados con ranibizumab u OPT-302 fueron clínicamente leves, a saber, dolor ocular, hemorragia conjuntival, moscas volantes vítreas, irritación ocular, sensación de cuerpo extraño en los ojos, aumento del lagrimeo y aumento de la PIO (Tabla S3). No se observó un aumento evidente de los EA relacionados con la dosis.


Tabla 3. Eventos adversos y actividad de la cámara anterior – Grupo de seguridad

Variable Sham + 0.5 mg ran (N=121) 0.5 mg OPT-302 + 0.5 mg ran (N=120) 2.0 mg OPT-302 + 0.5 mg ran (N=124)
Number of participants with at least one SAE (%) [number of events] 10 (8.3%) [14] 16 (13.3%) [23] 7 (5.6%) [9]
Ocular SAEs in Study Eye 0 (0.0%) 2 (1.7%) 0 (0.0%)
Endophthalmitis 0 (0.0%) 1 (0.8%) 0 (0.0%)
Vitritis 0 (0.0%) 1 (0.8%) 0 (0.0%)
Other SAEs by MedDRA System Organ Class1
Ocular SAEs – Non-study Eye 0 (0.0%) 1 (0.8%) 0 (0.0%)
Cardiac disorders 2 (1.7%) 4 (3.3%) 4 (3.2%)
Infections and infestations 4 (3.3%) 1 (0.8%) 2 (1.6%)
Gastrointestinal disorders 1 (0.8%) 4 (3.3%) 0 (0.0%)
Neoplasms 2 (1.7%) 2 (1.7%) 0 (0.0%)
Any APTC2 event
Non-fatal myocardial infarction 0 (0.0%) 1 (0.8%) 0 (0.0%)
Death 2 (1.7%) 0 0
Intraocular Inflammation3 24 (1.7%) 25 (1.7%) 14 (0.8%)
Maximum Anterior Chamber Cells
None 118 (98.3%) 119 (99.2%) 121 (99.2%)
Trace (1-4 cells) 24,6 (1.7%) 0 (0.0%) 14 (0.8%)
1+ (5-10 cells) 0 (0.0%) 17 (0.8%) 0 (0.0%)
2+ or greater (>10 cells) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%)

Abreviaturas: ran, ranibizumab; SAE, acontecimiento adverso grave.

1 Todos los SAE, con clases de órganos del sistema no ocular presentados con una incidencia de >3 participantes en general.
2 Colaboración de Trialistas Antiplaquetarios
3 Inflamación intraocular en el ojo del estudio definida antes de la desinserción: celular de cámara anterior, endoftalmitis, hipopión, iridociclitis, iritis, uveítis, iritis vírica y vitritis
4 Observación transitoria de rastros (1-4) de células de la cámara anterior en una visita de cada participante, no observada en visitas posteriores.
5 EAE de vitritis en un participante; EAE de endoftalmitis con hipopión no grave y célula de cámara anterior (+1) en el segundo participante
6 No notificado como EAE
7 Asociado con SAE de endoftalmitis

Hubo dos acontecimientos adversos graves (AAE) oculares del estudio, endoftalmitis y vitritis, ambos en el grupo de 0,5 mg de OPT-302 y considerados potencialmente relacionados con ranibizumab o con 0,5 mg de OPT-302 (Tabla 3).
Dos (0,5%) participantes tuvieron EA oculares del estudio que condujeron a la interrupción del tratamiento (véase la Tabla S2). La incidencia de inflamación intraocular, definida antes del desenmascaramiento, fue baja, sin relación con la dosis (1,7% tanto en el grupo placebo como en el de OPT-302 0,5 mg, 0,8% para OPT-302 2,0 mg; Tabla 3).
Los datos de laboratorio y los signos vitales no identificaron problemas de seguridad, y no hubo evidencia de ADAs emergentes del tratamiento. Dos participantes fallecieron, ambos en el grupo placebo: uno por endocarditis y otro por neumonía. Ninguna de las muertes se consideró relacionada con el producto del estudio. El único acontecimiento no ocular que se consideró potencialmente relacionado con ranibizumab u OPT-302 fue un infarto de miocardio no mortal en el grupo de 0,5 mg.

Discusión

Este ensayo de fase 2b demostró que la combinación de 2,0 mg de OPT-302 con un tratamiento de referencia (ranibizumab) en participantes con nDMAE logra mejoras superiores en la agudeza visual, en comparación con el tratamiento de referencia solo. Dada la elevada prevalencia de la nDMAE y su importante repercusión en la visión, la perspectiva de mejorar los resultados visuales podría tener un impacto significativo en la calidad de vida de los pacientes. Se observó una respuesta a la dosis, con tendencias generales hacia mejores resultados anatómicos y visuales en el grupo de 2,0 mg de OPT-302 en comparación con el grupo de 0,5 mg de OPT-302.
Se están investigando varios tratamientos intravítreos nuevos para la nDMAE, como biosimilares, nuevos inhibidores del VEGF-A, fármacos con nuevos modos de acción y moléculas biespecíficas. Todos estos tratamientos en ensayos humanos se están probando para obtener una agudeza visual no inferior en comparación con la terapia anti-VEGF-A, con el objetivo de una dosificación menos frecuente o un coste reducido. No conocemos otro tratamiento intravítreo actualmente en desarrollo clínico que haya demostrado superioridad sobre la terapia anti-VEGF-A en la nDMAE, lo que es particularmente relevante para un gran número de pacientes que experimentan una respuesta clínica insuficiente a pesar de la terapia anti-VEGF-A regular. A pesar de la importancia clínica de la dosis reducida y del coste reducido, el objetivo principal de muchos pacientes es preservar o mejorar su visión, y un fármaco que tenga la capacidad de proporcionar los mejores resultados visuales tendría una utilidad clínica considerable.

La ganancia media de agudeza visual fue de 14,22 letras en el grupo de 2,0 mg de OPT-302, frente a 10,84 letras en el grupo placebo. Esta diferencia de 3,4 letras se debe a una serie de respuestas, incluidos muchos pacientes con ganancias de visión sustancialmente superiores. Por ejemplo, la proporción de participantes que ganaron 10 o más letras fue mayor en el grupo de 2,0 mg de OPT-302 que en el grupo placebo, con un 70,0% frente a un 57,8% (IC del 95% de la diferencia frente a placebo, 0,1% a 24%), combinado con una menor probabilidad de perder 10 o más letras (0,8% frente a 6,0%; IC del 95% de la diferencia frente a placebo, -10% a -1%; Tabla 2).

Aunque existen diferencias en los criterios de elegibilidad (como los distintos requisitos de AVMC), los regímenes de dosificación y el seguimiento entre los estudios, el aumento de la visión de +14,2 letras en el grupo de 2,0 mg de OPT-302 se compara favorablemente con los aumentos de +6,1 a +10,9 letras observados a los 12 meses en los estudios de registro de terapias intravítreas anti-VEGF-A.5,6,24,33,34

Los aumentos de visión en el grupo de dosis más alta de OPT-302 se vieron respaldados por mejoras anatómicas en ambos grupos de tratamiento con OPT-302, en comparación con el tratamiento `lacebo. Aunque el CST estaba casi normalizado en todos los grupos de tratamiento, lo que dificultaba la detección de diferencias, se observó una mayor reducción del CST en los grupos de tratamiento con OPT-302, con un mejor secado retiniano. No está claro por qué las mejoras anatómicas en el grupo de dosis más baja de OPT-302 no se tradujeron en ganancias de visión superiores frente al control. Podría tratarse de un hallazgo casual, pero los cambios anatómicos a veces preceden al aumento de la visión, y es posible que surja una diferencia con el tiempo. Otra posibilidad, aunque especulativa, es que las pequeñas diferencias en las características basales entre el grupo de dosis más baja de OPT-302 y el placebo redujeran los beneficios relativos para la visión de 0,5 mg de OPT-302 (o aumentaran los beneficios para la OCT). Por ejemplo, el grupo de dosis más baja de OPT-302 tenía una edad ligeramente superior (2,7 años), una AVC marginalmente mejor (0,4 letras), un CST ligeramente superior (13 micras) y una mayor proporción de lesiones RAP (5,9% más) que el grupo placebo (Tabla 1). Sin embargo, en consonancia con el diseño aleatorizado, los grupos estaban en general bien emparejados y estas diferencias son pequeñas, por lo que no cabe esperar que produzcan un efecto biológico importante. Es posible que la OCT sea más sensible a la hora de detectar un beneficio que la AVMC, que varía considerablemente dentro de un mismo individuo y entre individuos, lo que dificulta la detección de una diferencia. Una dosis-respuesta positiva apoya la hipótesis de que OPT-302 está produciendo una respuesta biológica, pero el impacto del tratamiento sobre la visión debe dilucidarse más en futuros ensayos.

La seguridad fue similar en todos los grupos, sin indicios de problemas de seguridad ocular o sistémica con la adición de OPT-302. Hubo una mayor incidencia de elevación de la PIO a corto plazo en los grupos de combinación de 0,5 mg de OPT-302 (5,8%) y 2,0 mg de OPT-302 (4,8%) que en el grupo placebo (1,7%). Esto no es sorprendente, dado el volumen adicional de líquido inyectado en los grupos de combinación OPT-302. Todos los casos se resolvieron sin secuelas. Un análisis post-hoc mostró que muy pocos pacientes necesitaron terapias reductoras de la PIO durante más de 5 días: 1 paciente (0,8%) en el grupo de 0,5 mg y 2 pacientes (1,6%) en el grupo de combinación OPT-302 de 2,0 mg, respectivamente. Por lo demás, no se observó un aumento de los EA relacionados con el fármaco al comparar cualquiera de los grupos de OPT-302 con el grupo placebo; la dosis más alta de OPT-302 tampoco aumentó los EA frente a la dosis más baja. Es importante destacar que no hubo pruebas de un aumento de la inflamación intraocular en comparación con el grupo simulado, a pesar de la evaluación prospectiva de la actividad celular de la cámara anterior.

Los puntos fuertes de este estudio incluyen su diseño aleatorizado, doble enmascarado y controlado con placebo. El reclutamiento de 366 participantes de 109 centros de Europa, Israel y Estados Unidos aumenta la generalizabilidad de los resultados. El cumplimiento por parte de los participantes y la exhaustividad de los datos fueron elevados. Un resultado estadísticamente superior frente al tratamiento intensivo con anti-VEGF-A es un objetivo ambicioso que pocos estudios intentan y consiguen.

Las limitaciones de este estudio de fase 2b incluyen la duración de 6 meses del estudio: se requieren estudios más prolongados para determinar si estos beneficios para la visión se mantienen y para establecer la seguridad a largo plazo, y se incorporan a un programa de fase 3 iniciado recientemente (identificador de ClinicalTrials.gov: NCT04757636 y NCT04757610). Se desconoce si la coadministración de OPT-302 con otros tratamientos anti-VEGF-A produciría resultados similares, incluidos aflibercept, bevacizumab o brolucizumab, pero según principios biológicos cabría esperar resultados similares (Figura 1). La reducción de la actividad de la enfermedad debida al tratamiento combinado con OPT-302/ranibizumab podría facilitar el aumento de los intervalos de dosificación, pero esta hipótesis no se puso a prueba.
La inhibición de VEGF-C y -D con 2,0 mg de OPT-302 en combinación con el bloqueo de VEGF-A consigue ganancias de visión superiores en comparación con el tratamiento estándar actual para la nDMAE, con beneficios anatómicos y un perfil de seguridad favorable.

Referencias: https://www.aaojournal.org/article/S0161-6420(23)00066-0/fulltext#secsectitle0125

 

Traducción: Asociación Mácula Retina

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