Ensayos clínicos con terapia génica y enfermedades de la retina
Los ensayos clínicos están descubriendo una serie de posibles opciones de tratamiento para las enfermedades de la retina.
La investigación con terapia génica ha aumentado exponencialmente en los últimos años, y hay varios ensayos clínicos de terapia génica para enfermedades de la retina abiertos/en curso o recientemente finalizados.
La doctora Isabelle Audo ha descrito los aspectos más destacados de las terapias que implican la vía de administración subretiniana, la optogenética, los oligonucleótidos antisentido (AON) y las Repeticiones Palindrómicas Cortas Agrupadas y Regularmente Espaciadas (CRISPR) Cas9.
Audo es profesora de oftalmología en el Departamento de Genética del Instituto de la Visión, CHNO des Quinze-Vingts en París, Francia.
Terapia génica subretiniana
La coroideremia, un trastorno ligado al cromosoma X que tiene una frecuencia de aproximadamente 1/50.000 individuos, está relacionada con una mutación en el gen CHM. Se han llevado a cabo varios estudios para evaluar la terapia de sustitución génica mediante vectores diseñados para la administración subretiniana para tratar esta enfermedad. Un estudio de fase 1/2 realizado por Spark Therapeutics está evaluando la inyección subretiniana del vector del virus adeno-asociado (AAV2); hasta ahora no se han obtenido resultados.
Se han realizado algunos estudios de fase 1/2 en los Estados Unidos y en Europa. Uno de estos estudios realizado por Biogen (antes NightStar Therapeutics) en el Reino Unido informó de los resultados obtenidos con una inyección subretiniana de un vector de baja dosis (AAV2) para tratar a 6 pacientes. Los investigadores informaron de una ganancia visual media de 3,8 letras y de un aumento de la sensibilidad adaptada a la oscuridad de 2,3 dB sin pérdida visual significativa.1 Un seguimiento más prolongado de 3 a 5 años en los 6 pacientes mostró una mejora de la visión de 21 y 18 letras en 2 pacientes y una visión estable en 3 pacientes. Un paciente tratado con la dosis más baja del estudio perdió 29 letras en el ojo tratado y 18 letras en el otro ojo.2,3
Hay tres estudios en curso sobre la coroideremia. El de fase 2 con enfermedad en fase inicial con visión normal y grandes áreas de retina central preservada. El estudio está probando la eficacia a largo plazo del vector AAV2-REP1 en 2 cohortes de pacientes. El ensayo multicéntrico de fase 2 GEMINI, realizado en EE.UU. y Europa, evalúa la seguridad y la eficacia del tratamiento e incluye a 15 pacientes tratados bilateralmente. El ensayo de fase 3 STAR incluye a 140 pacientes con coroideremia más avanzada que recibieron dosis bajas o altas o permanecieron sin tratamiento; el criterio de valoración principal es la agudeza visual mejor corregida (AVMC) a 1 año, y los criterios de valoración secundarios son el estado de los parámetros funcionales y estructurales
Optogenética
El tratamiento de la retinosis pigmentaria (RP) se está evaluando en 2 estudios en los que se utiliza la terapia génica para inducir una nueva función en las células (optogenética). La idea que subyace a esta tecnología es transformar las células bipolares, relativamente bien conservadas, y principalmente las células ganglionares de la retina, en células fotorreceptoras utilizando un fotopigmento muy básico que al activarse puede cambiar la polaridad de las células, explicó Audo.
En la actualidad, dos estudios están probando la seguridad y eficacia de este procedimiento. En el primero, un estudio de fase 1/2 no aleatorizado de escalada de dosis, Allergan, junto con RetroSense Therapeutics, LLC, está probando una inyección de 3 dosis de vector AAV2 en la cavidad vítrea de 21 pacientes; el vector sobreexpresa una canalrodopsina que es sensible a una longitud de onda corta de luz. El resultado principal de este ensayo en curso es la seguridad; no se han publicado los resultados.
GenSight Biologics está llevando a cabo un segundo estudio de fase 1/2a no aleatorizado de escalada de dosis de una inyección intravítrea del vector rAAV2.7m8, que sobreexpresa la canalrodopsina en una longitud de onda de luz larga. Los pacientes llevan gafas que amplifican la luz para aumentar la sensibilidad y el efecto de la opsina utilizada para transducir las células ganglionares.
Hasta el momento, no se han registrado efectos secundarios importantes en ninguno de los dos estudios.
Terapia con oligonucleótidos antisentido (AON)
En los estudios sobre la RP, la RP en el síndrome de Usher y la amaurosis congénita de Leber (LCA) se están inscribiendo actualmente pacientes en los que se está evaluando la terapia AON. Esta tecnología, que se dirige específicamente a los defectos genéticos, utiliza pequeñas moléculas de ARN que pueden dirigirse a una secuencia específica e hibridarse con el ARN mensajero (ARNm), lo que provoca el enmascaramiento o el silenciamiento de una mutación o la modificación del empalme del ARNm y la producción de una omisión de exón 4 , explicó Audo.
Se están realizando varios estudios para evaluar esta tecnología. Los ensayos abordan la mutación intrónica profunda CEP290, que es una mutación común entre los exones 26 y 27 que da lugar a la LCA. La mutación produce un empalme erróneo del gen que da lugar a un truncamiento de la proteína. El objetivo de la terapia AON es silenciar la mutación, restaurando así el empalme y la proteína.
Se ha completado un estudio de fase 1/2, de dosis múltiples y de escalado de dosis. El estudio 5 incluyó cohortes de adultos y pediátricos tratados con dosis bajas y medias. Los principales efectos adversos fueron el desarrollo de cataratas, el edema macular cistoide y el adelgazamiento de la retina. Los investigadores informaron de la eficacia funcional resultante de la administración del AON con la mejora de la AVMC, la sensibilidad de la retina y las pruebas de movilidad en pacientes con LCA.
El estudio ILLUMINATE es un ensayo de fase 2b/3 que implica múltiples inyecciones secuenciales en un ojo con sepofarsen (ProQR Therapeutics) con el segundo ojo tratado después de 1 año en pacientes con LCA. Se están evaluando dos dosis de sepofarsen y se comparan con una dosis placebo. El reclutamiento se ha completado; los resultados no se esperan hasta 1 año después de la primera inyección.
Otro estudio de AON también dirigido por ProQR Therapeutics, el estudio STELLAR, está evaluando la tecnología para tratar la RP en el síndrome de Usher mediante la activación del ARNm USH2A. El exón 13 es el lugar donde se producen mutaciones con mucha frecuencia.
«Con la administración de la terapia AON QR-421, la idea es modificar el corte del exón 13 para que se salte el exón y, por tanto, se evite su mutación», dijo Audo.
Gracias a esta tecnología, se ha observado cierta recuperación funcional en un modelo de pez cebra (datos no publicados). En el ensayo clínico de fase 1/2 STELLAR que se está llevando a cabo con pacientes con Usher 2a, los pacientes reciben una dosis baja, media o alta y los resultados se comparan con el tratamiento placebo. La inscripción de los pacientes está completa y los resultados se esperan para finales de 2021.
Otro estudio en curso de ProQR Therapeutics actúa sobre la mutación más común en Estados Unidos en la RP autosómica dominante y el gen de la rodopsina, la mutación P23H. El objetivo es desactivar esta mutación responsable de un efecto dominante negativo.
CRISPR/Cas9
Esta tecnología se utiliza para corregir la secuencia genómica. El estudio BRILLIANCE, llevado a cabo por Editas Medicine y Allergan, utiliza vectores AV para administrar CRISPR con el fin de provocar una mutación intrónica profunda en el gen CEP290. El objetivo es corregir la mutación mediante la creación de una rotura específica de la doble cadena para silenciar la mutación/corregirla. Este es el primer ensayo en humanos que utiliza CRISP/Cas9 in vivo.
«Es un momento muy emocionante», dijo Audo.
Ensayos clínicos con terapia génica y enfermedades de la retina
Referencias
MacLaren RE, Groppe M, Barnard AR, et al. Retinal gene therapy in patients with choroideremia: initial findings from a phase 1/2 clinical trial. Lancet. 2014;383(9923):1129-1137. doi:10.1016/S0140-6736(13)62117-0
Edwards TL, Jolly JK, Groppe M, et al. Visual acuity after retinal gene therapy for choroideremia. N Engl J Med. 2016; 374(20):1996-1998. doi:10.1056/NEJMc1509501
Xue K, Jolly JK, Barnard AR, et al. Beneficial effects on vision in patients undergoing retinal gene therapy for choroideremia. Nat Med. 2018;24(10):1507-1512. doi:10.1038/s41591-018-0185-5
Goffrey C, Desviat LR, Smedsrød B, et al. Delivery is key: lessons learnt from developing splice-switching antisense therapies. EMBO Mol Med. 2017;9(5):545-557. doi:10.15252/emmm.201607199
Cideciyan AV, Jacobson SG, Drack AV, et al. Effect of an intravitreal antisense oligonucleotide on vision in Leber congenital amaurosis due to a photoreceptor cilium defect. Nat Med. 2019;25(2):225-228. doi:10.1038/s41591-018-0295-0
Autora: Isabelle Audo, MD, PhD
Audo es asesora de Novartis, Biogen-Nightstar, MeiraGTX-Janssen, Roche, SparingVision y ViGeneron.
Traducción: Asociación Mácula Retina.
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