Evolución de la terapia génica retiniana: de los ensayos clínicos a la práctica clínica.

La aprobación por parte de la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE.UU. del voretigene neparvovec-rzyl (Luxturna; Spark Therapeutics, Filadelfia, PA) el 19 de diciembre de 2017 para el tratamiento de pacientes con mutaciones bialélicas en el gen RPE65 fue un hito en el campo de las enfermedades hereditarias de la retina (EHR).

Hemos sido testigos de cómo este desarrollo ha cambiado la actitud de muchos pacientes con estas enfermedades raras, incluso si el tratamiento no está indicado para su enfermedad.

Existe un renovado sentido de esperanza de que, después de décadas sin tratamientos efectivos, la terapia génica puede ayudarnos a dar un paso y marcar el comienzo de una nueva era de tratamientos para las EHR. La aprobación ha tenido un beneficio adicional de alentar a muchos pacientes que no habían sido examinados en años a regresar a la clínica, permitiéndonos obtener pruebas genéticas modernas, resolver los genotipos de más pacientes e inscribir más pacientes en ensayos clínicos de terapia génica.

Ahora, con un número importante de pacientes tratados con Luxturna y más de una docena de ensayos de terapia génica en curso, es un momento oportuno para examinar cómo esta terapia ha cambiado el panorama de las enfermedades hereditarias de la retina (EHR) y reflexionar sobre las lecciones que se pueden aprender de las primeras experiencias clínicas.

A medida que los mensajes de esperanza para nuestros pacientes evolucionan, también lo ha hecho el lenguaje de la terapia génica. El término terapia génica se ha refinado para convertirse en terapia de reemplazo de genes o de aumento de genes, dando lugar a nuevas tecnologías como la edición de genes y la modulación del ARN.

La terminología de cómo clasificamos estas enfermedades se está alejando de los epónimos y fenotipos para pasar a las designaciones basadas en los genes. Por ejemplo, la amaurosis congénita de Leber tipo II se ha convertido en una retinopatía relacionada con RPE65, y la enfermedad de Stargardt se describe más apropiadamente como retinopatía relacionada con ABCA4. Dicha terminología representa mejor el espectro de estas enfermedades, así como la complejidad de las presentaciones fenotípicas superpuestas.

Las indicaciones para el tratamiento con Luxturna son bastante amplias y sólo especifican que los pacientes tienen mutaciones bialélicas confirmadas en RPE65 y células de retina viables según lo determine el especialista. De hecho, la mayoría de las decisiones de cobertura de las compañías están alineadas con el etiquetado de la Administración de Alimentos y Medicamentos para Luxturna. Estos amplios criterios son ventajosos y proporcionan a los oftalmólogos la libertad de decidir a quién tratar. Sin embargo, una pregunta pertinente es: ¿A quién no debemos tratar?

El aumento de las pruebas genéticas después de la aprobación de Luxturna, aunque en general es beneficioso, también ha creado confusión entre los pacientes y los médicos.

Hemos sido testigos de varios problemas. La primera cuestión de importancia es el valor predictivo y el alcance de las pruebas genéticas obtenidas. Las pruebas genéticas pueden variar desde el análisis de un solo gen hasta pruebas basadas en paneles, examinando un subconjunto de genes, la secuenciación del exoma completo (sólo exones) y la secuenciación del genoma completo (intrones y exones).

Hemos observado que los pacientes a menudo se confunden sobre el tipo de pruebas genéticas a las que se han sometido. Es importante destacar que las pruebas genéticas pueden tener un valor predictivo positivo muy fuerte, pero a menudo tienen un valor predictivo negativo pobre porque no todas las mutaciones pueden ser detectadas. Tales incidentes subrayan la importancia del asesoramiento genético para explicar los resultados que a menudo confunden a los pacientes.

Un segundo asunto importante gira en torno a la interpretación de los resultados de las pruebas genéticas, particularmente las variantes de significado incierto o desconocido (VUS).

El Colegio Americano de Genética Médica y Genómica y la Asociación de Patología Molecular publicaron conjuntamente criterios exhaustivos para clasificar las variantes como patógenas, benignas o VUS. Sin embargo, muchos laboratorios clínicos diferentes realizan pruebas genéticas para las distrofias de retina hereditarias, y no todos siguen los mismos criterios de clasificación.

No es raro ver diferentes interpretaciones de diferentes laboratorios clínicos para la misma variante. Además, la retinopatía relacionada con la RPE65 es bastante rara, muchas variantes son novedosas y la información funcional no está disponible. Utilizando los estrictos criterios del Colegio Americano de Genética Médica y Genómica, tales variantes se clasifican como VUS. ¿Qué debe hacer un clínico cuando un paciente muestra una mutación patógena en RPE65 y un alelo clasificado como VUS, pero todas las características clásicas de la enfermedad? ¿Y es importante si o cuántos otros genes asociados a la enfermedad hereditaria de la retina han sido probados y muestran resultados negativos para otras variantes causantes de la enfermedad? Un paciente de este tipo se beneficiaría de la terapia génica, pero ¿quién debería ser el árbitro final de los resultados de las pruebas genéticas y si las pruebas realizadas son suficientes para seguir adelante con el tratamiento?

Después de que el especialista haya confirmado las mutaciones bialélicas en el gen RPE65, el siguiente paso es determinar si el paciente es, por lo demás, un candidato apropiado para el tratamiento. Las edades de los pacientes de la fase 3 del ensayo clínico oscilaron entre los 4 y los 44 años. El prospecto de Luxturna indica que no se recomienda el tratamiento para los menores de 1 año y que no se ha estudiado el tratamiento en pacientes mayores. ¿Son los riesgos de realizar una vitrectomía e inyección subretiniana en niños de entre 1 y 4 años más elevados que en niños mayores? Aunque el riesgo es mayor en esta población, ¿el tratamiento temprano conduce a una mejor eficacia y preservación de las células de la retina? Spark Therapeutics está realizando un análisis de seguridad post-autorización de los pacientes tratados con Luxturna, pero no conocemos la respuesta a esta pregunta.

Por otra parte, ¿hasta qué punto no deben ser tratados con Luxturna los pacientes con una degeneración avanzada? ¿Qué es exactamente lo que constituye la evidencia de células retinianas viables? La mayoría de los especialistas estarían de acuerdo en que una capa nuclear externa claramente visible en la OCT es una prueba sólida de un beneficio potencial. Sin embargo, la determinación de las estructuras retinianas externas de la OCT en ojos con degeneración a menudo puede ser subjetiva y discutible. En tales casos, ¿cómo se deben ponderar otras medidas funcionales para determinar el tratamiento? ¿La percepción de la luz, la visión de los movimientos de la mano o la respuesta pupilar lenta constituyen pruebas de la viabilidad de las células de la retina? Además, cuando se tiene en cuenta el considerable coste del tratamiento, ¿una mejora de la percepción de la luz a la visión de los movimientos de la mano justifica el gasto del tratamiento?

Se ha discutido mucho sobre el precio de Luxturna, que en los Estados Unidos cuesta 425.000 dólares por ojo. Este es un tratamiento caro, sin duda, pero todos los costes se realizan por adelantado porque se administra una sola vez.

Un estudio del Instituto de Revisión Clínica y Económica descubrió que los tratamientos eran más rentables cuando se utilizaban en pacientes más jóvenes o con una mejor visión. Sin embargo, estos modelos de valoración de costes pueden verse influidos por las suposiciones realizadas en la línea de base, y otros análisis han demostrado que Luxturna es rentable en una serie de escenarios y con una serie de sensibilidades.

Otra pregunta es: ¿cómo deberíamos medir la mejora funcional después de la aprobación? La medida de resultado primaria en el ensayo de fase 3 fue la prueba de movilidad multi luminancia binocular (MLMT) desarrollada por Spark Therapeutics. Sin embargo, esta prueba en particular no estará disponible en la mayoría de los centros de tratamiento, y aunque existen otras pruebas de movilidad, el tiempo, el espacio y el coste de dichas pruebas y el hecho de que las compañías de seguros no las cubran hacen poco probable que muchos pacientes puedan someterse a esta prueba.

La mayoría de los centros de tratamiento han optado por una combinación de pruebas funcionales, incluyendo agudeza visual, campos visuales, umbral de estímulo de campo completo y electrorretinografía. Combinando estos datos entre los centros, podemos ser capaces de empezar a determinar dónde debe estar el límite para el tratamiento. Aunque hemos sido testigos de profundas mejoras en algunos de nuestros pacientes tratados, la determinación de la relación costo-beneficio de Luxturna requerirá estudios a largo plazo.

La logística para obtener la financiación del tratamiento de Luxturna ha presentado nuevos desafíos prácticos. El tratamiento se ha limitado a 10 centros de tratamiento en los Estados Unidos. Esencialmente se utilizan actualmente dos modelos para cubrir el coste del tratamiento: (1) comprar y facturar y (2) el modelo Spark PATH. En el modelo de compra y facturación, el hospital compra Luxturna a un distribuidor y luego factura a la compañía de seguros después de que el tratamiento se haya realizado. El segundo modelo, desarrollado por Spark Therapeutics, tiene como objetivo mejorar el acceso de los pacientes a la atención médica y equilibrar las necesidades de las partes interesadas. Permite que el pagador (es decir, una compañía de asistencia sanitaria) compre el medicamento directamente del distribuidor y proporciona un mecanismo de reembolso si el tratamiento no funciona como se pretende. Este último modelo deja que los hospitales negocien una tarifa con las compañías sólo para la intervención quirúrgica y desafía la capacidad del hospital para asegurar la cobertura de los costos críticos como la preparación de la farmacia y otros servicios de apoyo de atención al paciente no facturables.

El impacto de estos nuevos modelos en los centros de tratamiento, las compañías y el costo final del tratamiento sigue siendo desconocido. Aunque estos nuevos modelos de pagadores podrían haber tenido la intención de aumentar el acceso del paciente al tratamiento, nuestra experiencia sugiere que una consecuencia no intencionada es que los pacientes pueden ser enviados a grandes distancias para recibir atención en un centro de tratamiento dispuesto y capaz de negociar con su pagador. Spark Therapeutics ayuda generosamente a los pacientes y cuidadores idóneos con el apoyo para 3 viajes. Sin embargo, para responder a las preguntas sobre la seguridad a largo plazo, la eficacia y el análisis de costo-beneficio, es probable que los pacientes de lugares distantes necesiten apoyo adicional para viajar.

Hasta la fecha, hemos tratado a 6 pacientes en nuestro centro utilizando el método de compra y facturación. Hemos tenido éxito al obtener la autorización tanto de las aseguradoras privadas como de los sistemas públicos de Medicaid, y afortunadamente, ninguno de nuestros pacientes ha sido rechazado de plano por sus aseguradoras.

Hemos tenido la suerte de que hasta la fecha ninguna de las aseguradoras de nuestros pacientes ha aceptado solamente el plan Spark PATH, ni han sido incapaces o no han querido negociar con los centros de tratamiento para asegurar la cobertura del costo de administración del tratamiento, pero creemos que es sólo cuestión de tiempo antes de que los pacientes que han sido seguidos en nuestra clínica durante años se vean obligados a ir a otro lugar para recibir tratamiento. En el futuro, puede ser ventajoso para los centros de tratamiento poder ofrecer ambos modelos de pago con el fin de reducir los costes de viaje del paciente.

La buena noticia es que, a pesar de los obstáculos para el pago, los pacientes están siendo tratados. Según un portavoz de Spark Therapeutics, “Hasta donde sabemos, no hay casos en los que la compañía sanitaria de un paciente no haya cubierto el voretigene neparvovec-rzyl, lo que significa que a ningún paciente elegible se le ha negado el tratamiento debido a la cobertura del seguro” (Monique da Silva, Directora de Comunicaciones Corporativas, Spark Therapeutics, comunicación personal, 3 de diciembre de 2019). Sin embargo, los pacientes con cobertura de Medicaid o Medicare que viven en Estados sin centros de tratamiento pueden tener dificultades para encontrar centros dispuestos a administrarles Luxturna, ya que el reembolso de estos proveedores puede no llegar a ser suficiente. El debate sobre el costo y el punto de vista económico seguramente continuará, y es importante que los centros que proporcionan estos tratamientos continúen estudiando la eficacia o la terapia a largo plazo y perfeccionen qué pacientes se benefician más del tratamiento.

Autores: Mark E. Pennesi, MD, PhD – Portland, Oregon.
Catherine L. Schlecther, MS, MGC.

Traducción: Asociación Mácula Retina.
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