Ashvattha Therapeutics presenta datos de seguridad de fase 1 en sujetos sanos para estudio de su inyección subcutánea anti-VEGF para Degeneración macular asociada a la edad (DMAE) y Edema Macular Diabético (EMD)
Ashvattha Therapeutics ha anunciado la presentación de los datos de seguridad de un estudio de fase 1 de su candidato principal D-4517.2, un inhibidor de la tirosina quinasa VEGFR/PDGFR conjugado con un dendrímero de hidroxilo, en la Reunión Anual de la Asociación para la Investigación de la Visión y la Oftalmología (ARVO), que tuvo lugar en Denver (CO) del 2 al 4 de mayo de 2022.
Los datos se presentaron en un póster titulado «Safety and Tolerability of a Single Subcutaneous Dose of Anti-Angiogenesis Drug to Treat Neovascular Age-related Macular Degeneration (wet AMD) and Diabetic Macular Edema (DME)», accesible aquí. Los datos mostraron que las dosis únicas subcutáneas de D-4517.2 fueron seguras y bien toleradas en sujetos sanos a niveles de dosis de 0,25 mg/kg, 0,50 mg/kg y 1,0 mg/kg.
«Nos sentimos alentados por los datos de seguridad y tolerabilidad obtenidos con el D-4517.2 en las tres cohortes y actualmente estamos reclutando la cuarta cohorte a un nivel de dosis de 2,0 mg/kg, y tenemos previsto iniciar un estudio de fase 2 en pacientes con DMAE húmeda y Edema Macular Diabético (EMD) en las próximas semanas», dijo Jeffrey Cleland, PhD, presidente y director general de Ashvattha Therapeutics, en un comunicado de prensa de la empresa. «Los tratamientos actuales para la DMAE húmeda y el EMD, enfermedades degenerativas de la retina, requieren inyecciones intravítreas invasivas en el ojo, lo que puede suponer una carga para los pacientes y los médicos. Estamos avanzando en esta terapia, la primera de su clase, para permitir a los pacientes la comodidad de la autoadministración con un autoinyector hasta una vez al mes en la intimidad de su hogar.»
Las dosis seleccionadas para los ensayos clínicos se basaron en estudios de eficacia preclínica y en el escalado alométrico para humanos. En los estudios de toxicología animal, el D-4517.2 no demostró ninguna evidencia de genotoxicidad y mostró cambios locales reversibles en el lugar de la inyección cuando se administró a dosis varias veces superiores al rango de dosis eficaz determinado para los seres humanos. Estos estudios en animales indicaron que un rango de dosis de D-4517.2 de 0,25 mg/kg a 1,0 mg/kg en humanos puede proporcionar efectos comparables a los observados en un modelo de ratón con neovascularidad coroidea (NVC).
El estudio de fase 1 en voluntarios humanos sanos se llevó a cabo en tres cohortes de dosis subcutáneas de 0,25 mg/kg, 0,50 mg/kg y 1,0 mg/kg. Los resultados también mostraron una buena tolerabilidad, con acontecimientos adversos limitados a leves reacciones transitorias en el lugar de la inyección que se abordaron con cambios en el método de inyección. No hubo cambios significativos en los laboratorios de seguridad ni en otras reacciones adversas al tratamiento.
Los dendrímeros de hidroxilo (HD) se dirigen selectivamente a las lesiones de la NVC que subyacen a la patología de la DMAE húmeda y el EMD. Los dendrímeros de hidroxilo son absorbidos selectivamente por los macrófagos, la microglía y las células hipertróficas del epitelio pigmentario de la retina (EPR) y se mantienen en la lesión durante al menos un mes después de una única dosis sistémica. Se ha demostrado que inhibidores similares de la tirosina quinasa VEGFR/PDGFR suprimen la neovascularización en animales y seres humanos, pero tienen una toxicidad significativa fuera del objetivo cuando se administran sistémicamente. La unión covalente del inhibidor de la tirosina quinasa con el dendrímero de hidroxilo de Ashvattha crea una nueva entidad química que podría resolver los problemas de toxicidad sin perder su potencia. Los estudios in vitro realizados en una línea de células pigmentarias de la retina con el D-4517.2 demostraron el restablecimiento del ARNm del VEGF a niveles normales y saludables. La falta de toxicidad es el resultado del aclaramiento renal del D-4517.2, sin una exposición significativa al hígado o un metabolismo detectable, como se ha observado con otros HDT en fase clínica.
El siguiente paso, explica Jeff Cleland, PhD, director ejecutivo de Ashvattha, es que estamos a punto de comenzar a inscribir pacientes y un programa de Fase 2. Estos son pacientes con degeneración macular relacionada con la edad húmeda y pacientes con edema macular diabético. Ya han sido tratados previamente con un anti-VEGF y han mostrado una respuesta a eso, pero tienen que seguir viniendo para esas inyecciones intravítreas. Entonces, en lugar de recibir su próxima inyección intravítrea, regresarían y recibirían una inyección de Eylea o aflibercept. Veríamos cuánto tiempo responden a esa inyección. Así que tenemos una línea base de control. Y una vez que tengan un retorno del líquido subretiniano a la línea base, recibirán una dosis subcutánea de nuestro medicamento, y nuevamente los seguiremos y veremos cuánto tiempo responden y qué tan bien responden a nuestros medicamentos. Cada paciente se convierte en su propio control en la primera parte del estudio. Creemos que este será un estudio muy poderoso para demostrar que el fármaco en realidad tiene el potencial de beneficio terapéutico en estos pacientes.
Traducción: Asociación Mácula Retina
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