Formación de drusas. Un estudio del NIH revela la patología celular de la DMAE seca (Atrofia geográfica)
La vía AKT2/SIRT5/TFEB como posible objetivo terapéutico en la degeneración macular asociada con la edad en su forma no neovascular.
Un informe de científicos de los Institutos Nacionales de Salud (NIH) y la Universidad Johns Hopkins en Baltimore describe cómo cambios en un factor llamado AKT2 pueden afectar el funcionamiento de los lisosomas, unos orgánulos dentro de las células, lo que lleva a la acumulación de depósitos en la retina conocidos como drusas, una característica clave de la degeneración macular asociada a la edad en su forma seca (Atrofia geográfica).
Según los investigadores, los hallazgos sugieren que la formación de drusas es un efecto secundario de la disfunción de los lisosomas relacionada con AKT2, lo que señala un nuevo objetivo para intervenciones terapéuticas.
La formación de drusas sigue siendo en gran parte un misterio
Los lisosomas son como los sistemas de desecho de las células y desempeñan un papel crucial en el mantenimiento de la retina. Las células clave que componen el epitelio pigmentario de la retina (EPR) proporcionan oxígeno y nutrientes a las neuronas, que son muy activas en la retina. Estas células también recogen y procesan los productos de desecho de la retina a través de los lisosomas. Cuando las células no logran procesar estos desechos, se forman las drusas. A medida que la DMAE avanza, las drusas aumentan en número y tamaño. Sin embargo, a pesar de una investigación exhaustiva, la formación de drusas sigue siendo en gran medida un enigma.
En estudios con ratones, los investigadores manipularon los niveles de expresión de AKT2 en el EPR. Cuando sobreexpresaron AKT2, los lisosomas perdieron su función normal y los ratones desarrollaron síntomas de DMAE seca, como la degeneración del EPR. Los investigadores observaron características similares en las células de EPR de donantes humanos con DMAE o en células de EPR generadas a partir de células madre de pacientes. Las células de donantes con una variante genética llamada CFH Y402H, que aumenta el riesgo de DMAE, mostraron una mayor expresión de AKT2, lisosomas defectuosos en su funcionamiento y formaron depósitos de drusas.
Base para un posible tratamiento futuro de la DMAE seca
Los hallazgos de este estudio forman la base para un posible tratamiento futuro de la DMAE seca, una afección para la cual actualmente no existe terapia. Las personas con DMAE seca desarrollan drusas en una zona de la retina sensible a la luz llamada mácula, que es fundamental para la visión central y nítida.
Este estudio se basa en trabajos previos publicados por la Dra. Ruchi Sharma, también de la Sección de Investigación en Células Madre Oculares y Traslacional del NEI, quien desarrolló el modelo de EPR derivado de células madre de pacientes con DMAE (Sharma et al., 2021).
La degeneración macular asociada con la edad (DMAE) en su forma seca o no neovascular es una enfermedad compleja que involucra la degeneración del epitelio pigmentario de la retina (EPR) a medida que envejecemos. Los lisosomas, que son esenciales para la salud del EPR, se encargan de procesos como la fagocitosis y la autofagia, los cuales están regulados por los factores de transcripción TFEB y TFE3. En este estudio, descubrimos que un aumento en los niveles de AKT2 inhibe a PGC-1α, lo que disminuye la expresión de SIRT5, un compañero clave de AKT2. La comunicación entre SIRT5 y AKT2 es fundamental para mantener la función lisosomal dependiente de TFEB en el EPR. Cuando se interrumpe la vía AKT2/SIRT5/TFEB en el EPR, se generan anormalidades en la señalización de los lisosomas y la autofagia, se altera la función mitocondrial y se liberan desechos que contribuyen a la formación de drusas. En estudios con ratones envejecidos que sobreexpresan AKT2 en el EPR, observamos un fenotipo similar al de la DMAE seca, evidenciado por un deterioro en la función de la retina. Además, demostramos que el EPR derivado de células madre pluripotentes inducidas, que lleva la variante genética de alto riesgo asociada con la DMAE (CFH Y402H), muestra niveles elevados de AKT2, lo que afecta negativamente la función lisosomal dependiente de TFEB/TFE3. En conjunto, estos hallazgos sugieren que dirigir terapias hacia la vía AKT2/SIRT5/TFEB podría ser una estrategia efectiva para retrasar la progresión de la DMAE seca.
Formación de drusas. Un estudio revela la patología celular de la DMAE seca (Atrofia geográfica)
Fuente: https://www.nature.com/articles/s41467-024-50500-z
Artículos: Ghosh S, Sharma R, et al. La vía AKT2/SIRT5/TFEB como un posible objetivo terapéutico en la DMAE no neovascular. Nat Commun. 21 de julio de 2024; 15(1):6150. doi: 10.1038/s41467-024-50500-z
Sharma R, et al. Medicamentos que restauran el fenotipo epitelial suprimen los fenotipos de la degeneración macular en un modelo de iPSC. Nat Commun. 15 de diciembre de 2021; 12(1):7293. doi: 10.1038/s41467-021-27488-x
