Fuentes y caracterización de células madre en el desarrollo de productos celulares para el tratamiento de enfermedades retinianas: el Informe Town Hall del NEI

El Instituto Nacional del Ojo ha publicado recientemente un nuevo Plan Estratégico en el que se describen las áreas de investigación prioritarias para los próximos 5 años. Las fuentes celulares de partida para derivar líneas de células madre son un área con lagunas y oportunidades para avanzar en medicina regenerativa, un área clave de relieve dentro del Plan Estratégico del NEI. Existe una necesidad crítica de comprender que cómo generar la fuente celular afecta al producto de terapia celular y qué capacidades específicas de fabricación y normas de control de calidad se requieren para las fuentes de células madre autólogas frente a las alogénicas. Con el objetivo de abordar algunas de estas cuestiones, en debate con la comunidad en general, el NEI organizó una sesión pública en la reunión anual de la Association for Research in Vision and Ophthalmology en mayo de 2022. Esta sesión se sirvió de los recientes avances clínicos en las estrategias de sustitución autóloga y alogénica del EPR para desarrollar una guía para las próximas terapias celulares para fotorreceptores, células ganglionares de la retina y otros tipos de células oculares. Nuestro interés en las terapias basadas en células madre para el EPR subraya el estado relativamente avanzado de las terapias celulares del EPR para pacientes con varios ensayos clínicos en curso. Por lo tanto, este taller fomentó las lecciones aprendidas en el campo del EPR para ayudar a acelerar el progreso en el desarrollo de terapias basadas en células madre en otros tejidos oculares. Este informe proporciona una síntesis de los puntos clave debatidos en el Town Hall y destaca las necesidades y oportunidades en medicina regenerativa ocular.

Introducción

Por primera vez en más de 50 años, el Instituto Nacional del Ojo (NEI) ha emitido una nueva declaración de objetivos, que es «Eliminar la pérdida de visión y mejorar la calidad de vida mediante la investigación de la visión«. Junto con su nueva declaración de objetivos, el NEI publicó el Plan Estratégico del Instituto Nacional del Ojo: Visión para el futuro en noviembre de 2021, que esboza su dirección y sus prioridades para los próximos 5 años [1, 2]. El Plan Estratégico refleja temas emergentes en la investigación ocular y de la visión y, en última instancia, identifica oportunidades de investigación que podrían ayudar a mejorar la salud de la población en muchos campos de la investigación de la visión. El objetivo del Plan Estratégico del NEI es permanecer centrado en la misión del NEI a la vez que se buscan oportunidades para aprovechar la innovación y las actividades de otras iniciativas en curso.

La caracterización de las diferencias entre las fuentes celulares se identificó como un tema dentro de la medicina regenerativa que actualmente presenta lagunas y oportunidades para la comunidad de la visión. En concreto, la comunidad de la medicina regenerativa reconoce las oportunidades creadas por los avances en la investigación de células madre para producir nuevas células y tejidos para trasplantes que beneficien a los pacientes que sufren trastornos de ceguera. La comunidad también reconoce la importancia crítica de la estandarización de procedimientos y protocolos en el campo del trasplante celular, y la necesidad de una comparación rigurosa de diferentes productos, así como de enfoques celulares alogénicos y autólogos [3]. Además, sigue siendo necesario comprender qué líneas de células madre utilizar para generar un producto de terapia celular, cómo y cuándo debe administrarse el producto de terapia celular al paciente y cómo realizar un seguimiento seguro y preciso de las células trasplantadas. Además, la generación de productos seguros, duraderos, específicos, eficientes y escalables para el trasplante es un área de necesidad que presenta oportunidades para la innovación.

Para abordar importantes cuestiones sin respuesta relativas a las fuentes de células madre, la caracterización de los tipos de células oculares derivadas (por ejemplo, fotorreceptores, epitelio pigmentario de la retina [EPR] y células ganglionares de la retina) y las estrategias de sustitución preclínicas, el NEI organizó una sesión plenaria en la reunión anual de la Asociación para la Investigación en Visión y Oftalmología (ARVO) en mayo de 2022. Aprovechando los recientes avances en investigación y los casos de éxito regulatorio de las estrategias de sustitución del EPR [4-6], en la sesión se debatieron las mejoras en el desarrollo de productos celulares y cómo aumentar las probabilidades de éxito en la restauración de la visión mediante terapias celulares. Ofrecemos una síntesis de los puntos clave de los seis temas presentados por expertos líderes en el campo y destacamos las necesidades actuales y las oportunidades para el futuro.

Antecedentes

Terapia de sustitución basada en células madre en enfermedades degenerativas de la retina

Las investigaciones actuales indican que pronto podremos reemplazar las células perdidas o dañadas en el ojo, restaurar la función y prevenir la pérdida de visión de numerosas enfermedades oculares degenerativas [4, 7, 8]. Las enfermedades degenerativas de la retina son una categoría de enfermedades que causan ceguera y que se caracterizan por una pérdida progresiva de células fotorreceptoras. Las enfermedades degenerativas de la retina son una de las principales causas de ceguera debido a enfermedades hereditarias o a la comorbilidad con enfermedades no oculares como la diabetes y el envejecimiento. Por ejemplo, la degeneración macular asociada a la edad (DMAE), una de las principales causas de pérdida de visión entre las personas mayores, es una enfermedad incurable que provoca la disfunción y muerte del epitelio pigmentario de la retina (EPR), una monocapa de células especializadas que son cruciales para mantener la homeostasis de la retina externa. Se calcula que la DMAE afecta anualmente a 11 millones de personas en EE.UU. y a 196 millones en todo el mundo, y puede afectar enormemente a la calidad de vida de los afectados [9]. Es importante destacar que la retina no se puede autorreparar y restaurar la visión una vez que se produce la pérdida del EPR o de los fotorreceptores. Con este fin, el NEI estableció la Audacious Goals Initiative en 2013 para centrarse en restaurar la visión mediante la sustitución de fotorreceptores y células ganglionares de la retina [10, 11]. Este objetivo de reemplazo celular está respaldado en parte por el estado relativamente «inmune privilegiado» del ojo [12, 13], y el pequeño tamaño anatómico que requiere menos células trasplantadas [14]. Los recientes avances en la obtención de imágenes ópticas de la retina con resolución unicelular también permiten monitorizar de forma no invasiva la progresión de la enfermedad y las respuestas a la terapia celular [15, 16].

A medida que se han producido avances tanto en la medicina regenerativa básica como en la traslacional, han ido evolucionando las barreras que dificultan el éxito de los trasplantes. Así pues, la obtención y caracterización de células siguen siendo fundamentales para llevar a la clínica tratamientos seguros y eficaces. Otras consideraciones son las estrategias de trasplante para distintos tipos de células oculares; el papel del sistema inmunitario en la respuesta a las células trasplantadas; el papel de la reprogramación en el trasplante celular; la importancia del control de calidad y la validación de las células madre y los productos de terapia celular ocular derivados; y los métodos para aumentar la producción de productos celulares de forma eficiente y eficaz para su ampliación.

Principios de las normas de control de calidad en los productos basados en células madre

Las fuentes celulares son incuestionablemente importantes. El receptor (paciente) de estas terapias también es importante a la hora de definir el éxito (es decir, cuándo administrar las células, en fase temprana o tardía de la enfermedad) e identificar la ventana ideal para el tratamiento. Además, cada receptor puede responder de forma diferente al mismo tratamiento debido a las distintas competencias inmunitarias de cada huésped [17, 18]. Para superar estos retos será necesaria la colaboración entre investigadores de distintas disciplinas, el aprovechamiento de las tecnologías celulares de la industria para lograr la escalabilidad, y una mayor interacción y compromiso tempranos con las autoridades reguladoras para hacer avanzar las terapias celulares hasta la clínica. Los controles de calidad son esenciales tanto en la fase inicial de las células madre como en la fase final del producto celular diferenciado. Por ejemplo, las células madre requieren una evaluación de la estabilidad genómica, la ausencia de mutaciones potencialmente oncogénicas, la pérdida de constructos de reprogramación y la identidad. En el caso de los productos finales [19, 20], las pruebas de liberación garantizan que las células devueltas al paciente tienen la composición adecuada (identidad y pureza) y se verifica que son seguras y eficaces (potentes). En este sentido, las terapias alogénicas derivadas de donantes tienen una ventaja en cuanto a los costes de fabricación, ya que sólo será necesario examinar y analizar a unos pocos donantes para detectar posibles infecciones latentes, con lo que se dispondrá de un banco de células para futuros tratamientos («off the shelf»). En cambio, las fuentes de células autólogas derivadas de pacientes tendrán que someterse cada una a pruebas del producto final para cada paciente («basadas en el servicio»). Tanto en el caso autólogo como en el alogénico, las pruebas del producto final incluyen la pureza de las células (ausencia de células madre indiferenciadas y presencia de los marcadores deseados para la célula deseada, por ejemplo, marcadores del EPR en trasplantes del EPR), la viabilidad celular, la identidad con el donante y pruebas funcionales (por ejemplo, secreción polarizada de citoquinas e integridad de la unión de la monocapa del EPR) [7].

Ventajas de las fuentes de células madre alogénicas o autólogas

Uno de los mayores interrogantes que persisten en el campo de los trasplantes celulares es si utilizar fuentes de células madre alogénicas o autólogas para la derivación de productos de terapia celular. Las fuentes alogénicas utilizan células madre derivadas de donantes cuyos antígenos leucocitarios humanos (HLA) pueden coincidir o no con las células madre del receptor o del donante. En un enfoque relativamente nuevo, las células madre alogénicas pueden modificarse para que carezcan de todos los genes HLA, lo que las hace «invisibles» para el sistema inmunitario del receptor. En teoría, un solo donante podría proporcionar tratamientos que salven la visión a muchos pacientes. Entre ellas se encuentran las células madre derivadas de blastocitos [21]-células madre embrionarias humanas (hESC) o células madre pluripotentes inducidas (iPSC). Las células derivadas de hESC (RPE) fueron las primeras células del EPR derivadas de células madre pluripotentes que se trasplantaron a pacientes [8]. Los ensayos clínicos iniciales se centraron en evaluar la seguridad y la tolerabilidad [22-26]. Por el contrario, las fuentes celulares autólogas utilizan células del propio paciente, que primero se cultivan ex vivo, se expanden, se reprograman en iPSCs, se diferencian y luego se devuelven al mismo paciente.

Tanto las ESC como las iPSC tienen la capacidad de convertirse en cualquier tipo de célula y poseen un potencial de proliferación ilimitado, pero al mismo tiempo tienen la posibilidad de ser tumorigénicas y pueden presentar cariotipo o inestabilidad genética. Por este motivo, tanto las fuentes celulares alogénicas como las autólogas requieren pruebas para verificar la identidad de las células y excluir anomalías cromosómicas (cariotipado). El requisito reglamentario relativo a la incapacidad de los productos celulares para transferir la infección latente es más estricto para las células alogénicas que para las autólogas. Esto se debe a que los productos celulares alogénicos pueden poner en riesgo a varios pacientes, mientras que con las células autólogas, el riesgo es para un solo paciente, por lo que el cribado del donante para detectar infecciones latentes es un requisito para las terapias basadas en células madre alogénicas [27]. Las células «fetales» parcialmente desarrolladas pueden albergar el riesgo potencial de convertirse en tipos celulares no deseados. Los esfuerzos se han centrado en producir células del EPR postmitóticas y completamente maduras a partir de células madre del EPR presentes en ojos de cadáveres adultos [28], iPSCs [29] y ESCs [4], reduciendo el riesgo de tumorgenicidad. Un enfoque basado en el riesgo guía las decisiones sobre la fase de desarrollo en la que las células deben trasplantarse al ojo [30].

Las células del EPR se han administrado en suspensión o en un parche (bioestable o biodegradable). La administración de suspensiones celulares requiere un procedimiento quirúrgico menos invasivo y más fácil de recuperar, con la esperanza de que las células se integren de forma natural en la monocapa de EPR existente bajo la retina. Los parches permiten la liberación de células del EPR sobre una superficie implantable que mantiene las células correctamente orientadas (polarizadas) [6, 31], proporcionando propiedades mecánicas y de difusión similares a las del tejido subyacente (por ejemplo, la membrana de Bruch) y pueden mejorar la supervivencia celular en modelos animales [32]. Sin embargo, la administración quirúrgica de parches puede ser un reto, ya que requiere crear un desprendimiento de retina localizado seguido de una incisión retiniana relativamente grande [6, 28, 33-36]. Entre los riesgos se incluyen la hemorragia subretiniana, el desprendimiento de retina periódico y la posibilidad de desarrollar una vitreorretinopatía proliferativa (PVR) [37], aunque se están desarrollando nuevas técnicas para limitar el traumatismo inducido quirúrgicamente [6].

Modificación genética y reprogramación celular de células madre para trasplante

Los recientes avances en modificación genética ofrecen oportunidades para alterar los patrones de expresión génica y/o controlar la reprogramación celular en la retina. Por ejemplo, las soluciones que ofrece la modificación genética incluyen células alogénicas de donantes universales no (o hipo)-inmunogénicas modificadas genéticamente [38, 39], y la capacidad de corregir mutaciones genéticas en células madre autólogas y luego trasplantar la terapia celular derivada de nuevo al ojo del donante de células madre. Una de las preocupaciones que suscitan los productos de terapia celular modificados genéticamente es la posibilidad de que se produzcan modificaciones genómicas fuera del objetivo e inestabilidad genómica, lo que aumenta la posibilidad de que se produzcan productos no deseados o trasplantes que puedan volverse cancerígenos. Además, los productos de células madre hipoinmunogénicos (HLA nulos) pueden escapar a la vigilancia inmunológica si se vuelven cancerígenos o se convierten en un «sumidero» vírico. Debido a estas preocupaciones, existe una mayor carga reguladora para el control del genoma en los productos de terapia celular modificados genéticamente. De forma análoga a la situación con la transferencia de infecciones latentes, esta carga de control de calidad genómica es aún mayor para los bancos de células madre alogénicas, ya que los productos derivados pueden ser trasplantados en una población mayor. Debido a un umbral de control más elevado, la traslación clínica de los productos modificados genéticamente ha sido lenta y actualmente no hay ningún ensayo en curso en el campo ocular. A lo largo de los años se han desarrollado diferentes estrategias de reprogramación, empezando por Takahashi y Yamanaka en 2006 [40], y han evolucionado hasta incluir otros vectores [6, 41-43] y estrategias no virales [44-47] para administrar factores de reprogramación. Utilizando productos químicos bien definidos [48], la generación de iPSC humanas sin transgén es potencialmente más rentable y conforme a la normativa que los métodos víricos.

Consideraciones inmunológicas

Se cree que el ojo sano es inmunoprivilegiado, lo que significa que está protegido de las agresiones inmunitarias por la barrera hemato-retiniana. Sin embargo, la barrera hemato-retiniana suele estar comprometida en muchas enfermedades de la retina, lo que hace que las células trasplantadas sean vulnerables a las respuestas inmunitarias sistémicas. Esto plantea un reto único para la supervivencia de las células alogénicas tras el trasplante. Pruebas recientes indican que las células del EPR con HLA incompatible trasplantadas pueden sobrevivir dos años después del trasplante tras un tratamiento inicial breve con dosis bajas de tacrolimus [25]. En comparación, un seguimiento de 4 años del único paciente trasplantado con un injerto autólogo de iPSC-RPE también muestra la supervivencia celular y el soporte de los fotorreceptores y la coroides [49]. Será necesario un seguimiento a largo plazo con múltiples pacientes de cada categoría para realizar un análisis comparativo de la integración y la supervivencia del injerto. Además, no está claro si los retos inmunológicos a los que se enfrentan los trasplantes de fotorreceptores serán similares a los de las células del EPR. Se cree que las células del EPR son de naturaleza inmunosupresora y pueden contribuir a silenciar localmente la respuesta inmunitaria [50, 51]. Para optimizar la inmunosupresión sistémica deben sopesarse muchos factores, como qué combinaciones de fármacos utilizar, el tiempo de administración y el tipo de célula ocular trasplantada [18]. Algunos investigadores están probando si es beneficioso proporcionar inmunosupresión localizada, ya que esto podría ayudar a aliviar la preocupación de que la inmunosupresión sistémica pueda causar eventos adversos graves, especialmente en pacientes de edad avanzada [19]. Recientemente, precursores de fotorreceptores humanos derivados de células madre se administraron con éxito a caninos y se siguieron a lo largo del tiempo mediante técnicas de imagen no invasivas. En perros con degeneración retiniana avanzada, las células introducidas fueron capaces de integrarse y conectarse a neuronas de segundo orden. El uso de un cóctel inmunosupresor prolongó enormemente la supervivencia a largo plazo de estos xenotrasplantes [52].

Retos de fabricación y escalabilidad

Los métodos de cultivo de ESC humanas e iPSC requieren una gran cantidad de trabajo, lo que dificulta su ampliación. Las terapias autólogas y alogénicas plantean retos diferentes: mientras que los bancos de células madre alogénicas deben ampliarse para que puedan administrarse a una gran población, en el caso de las terapias celulares autólogas el proceso de fabricación debe ampliarse para la fabricación simultánea de células para múltiples pacientes. Los avances actuales en el cultivo celular automatizado están haciendo posible la fabricación a escala comercial, al tiempo que se obtienen productos más consistentes y se reduce la contaminación [53]. El NEI reconoce que trasladar los reemplazos del EPR, los fotorreceptores y las células ganglionares de la retina a la atención clínica es un objetivo ambicioso, pero los avances de la investigación en terapias celulares sugieren que estamos más cerca de ello de lo que se pensaba [4, 7, 8].

Las vesículas extracelulares como potencial agente terapéutico

Dentro del Plan Estratégico se propusieron múltiples áreas prioritarias y de especial atención, entre ellas el papel de las vesículas extracelulares («EVs», por sus siglas en inglés) en la regeneración ocular. Las EV son microvesículas membranosas secretadas por las células que, según se ha demostrado, contienen proteínas, ARN e incluso un orgánulo intacto en algunos casos. Los exosomas son una subclase a nanoescala de las EV que se han relacionado con la inducción de enfermedades y la regeneración. Por ejemplo, se ha demostrado que las EV derivadas de células madre mesenquimales protegen a las células oculares de enfermedades degenerativas e inflamatorias [54-57]. Un análisis detallado de las EV y su capacidad regenerativa queda fuera del alcance de este Libro Blanco, pero se cree que las EV tienen un enorme potencial terapéutico.

ARVO Town Hall

Este ARVO Town Hall fue copresidido por el Dr. Kapil Bharti, investigador principal del NEI, y la Dra. Tenneille Ludwig, directora del WiCell Stem Cell Bank. Se seleccionaron expertos en la materia para hablar sobre seis temas fundamentales para el objetivo de este acto. El Dr. Michael Chiang, Director del NEI, dio comienzo a esta reunión con una actualización de los esfuerzos de Planificación Estratégica y las actividades de Medicina Regenerativa en el NEI. La reunión continuó con la intervención de cada uno de los expertos invitados sobre temas (identificados a continuación) que son importantes para las fuentes celulares y la caracterización celular para trasplantes. La sesión concluyó con un debate moderado por el Dr. Kapil Bharti.

Dra. Sally Temple: «Células derivadas de tejidos y células madre pluripotentes para la reparación de la retina»

Las células madre están presentes en todas las fases del desarrollo. En la primera etapa, cuando el embrión consiste en una esfera hueca llena de líquido denominada blastocisto, una pequeña colección de células en el interior de la esfera denominada masa celular interna puede cultivarse en cultivo de tejidos en condiciones que mantienen las células como ESCs autorrenovables. Las ESCs son pluripotentes, es decir, pueden dar lugar a cualquier tipo de célula somática. Más adelante en el desarrollo, en la etapa fetal, las células madre participan en la producción de diferentes tejidos y órganos del cuerpo. Estas células madre derivadas de tejidos no son pluripotentes, sino que se limitan a producir un repertorio más reducido de progenie, normalmente relacionada con el tejido en el que reside la célula madre. Una vez completado el desarrollo, algunos tejidos y órganos, como la mayoría de las regiones cerebrales y la retina neural, no tienen muchas células madre remanentes [58-61], mientras que otros, como la piel [62], la médula ósea [63] y el músculo [64], conservan una población de células madre durante toda la vida. Estas células madre adultas ayudan a regenerar y reparar sus respectivos tejidos; por ejemplo, las células satélite musculares se activan tras una lesión muscular para dividirse y producir nuevas fibras musculares, y las células madre hematopoyéticas de la médula ósea reponen continuamente la diversa población de células sanguíneas. Numerosas investigaciones han demostrado que la potencia de las poblaciones de células madre adultas puede verse limitada: por ejemplo, las células madre hematopoyéticas no suelen producir células cerebrales [65] y las células satélite miogénicas no producen células sanguíneas, a menos que se modifiquen genéticamente para hacerlo, por ejemplo, mediante métodos de reprogramación. Por el contrario, también se han documentado poblaciones diferenciadas de células madre adultas multipotentes en tejidos como el músculo, y se ha demostrado que la determinación de su destino celular se rige por un contexto específico en el que influyen factores o señales proporcionados por el microentorno del huésped [66]. Por lo tanto, en el caso de los tejidos que mantienen células madre en la edad adulta, muchos pueden repararse con células madre apropiadas y terapias inmunosupresoras según sea necesario. Sin embargo, como se ha mencionado, las poblaciones residentes de células madre pueden ser escasas o estar inactivas en varios tejidos, y para estos tejidos, las células madre pluripotentes ofrecen una oportunidad apasionante para la reparación tisular.

Además, las células madre pluripotentes como fuente celular alternativa pueden diferenciarse con éxito en retina neural y en células del EPR, ofreciendo la posibilidad de sustitución celular regenerativa para enfermedades degenerativas de la retina. De hecho, ya se están realizando ensayos clínicos con varios productos del EPR derivados de células madre pluripotentes. Dado que las células madre pluripotentes son altamente proliferativas y tumorigénicas si se inyectan en número suficiente, es necesario garantizar que las células madre pluripotentes o la progenie altamente proliferativa se eliminan esencialmente del producto celular antes del trasplante para evitar la formación de tumores u otros productos no deseados tras el trasplante. Existen directrices reguladoras para el uso clínico de células madre pluripotentes [67, 68], que están siendo desarrolladas por las comunidades interesadas, como la Sociedad Internacional para la Investigación con Células Madre.

Para la sustitución de células del EPR, además de las fuentes de células madre pluripotentes, los investigadores pueden utilizar células madre adultas. En 2012 describimos una célula madre adulta del EPR (la RPESC) presente durante toda la vida, incluso en pacientes de más de 90 años [69]. Demostramos que las RPESC adultas pueden expandirse drásticamente in vitro para crear células con características fisiológicas clave de la capa nativa del EPR [70] y suficientes células para cientos de dosis. Y lo que es más importante, pueden trasplantarse con éxito como una monocapa madura del EPR en modelos animales [6, 28]. Además, pueden trasplantarse como una suspensión de células progenitoras intermedias postmitóticas pero no completamente diferenciadas; tras la inyección subretiniana en la rata RCS de degeneración retiniana, las células progenitoras del EPR adultas derivadas de RPESC evitaron la pérdida de fotorreceptores y de visión [71, 72]. Estas células adultas derivadas de RPESC pudieron integrarse con éxito en la capa existente del EPR y persistir a largo plazo en modelos animales sin hallazgos adversos de seguridad, apoyando su uso como terapia de sustitución de células del EPR. Actualmente se están realizando ensayos clínicos con células RPESC-RPE adultas en suspensión como terapia alogénica para pacientes con DMAE seca [73].

Con varias terapias de trasplante de EPR en marcha, los esfuerzos adicionales se centran en reparar la retina neural. Dado que las células madre pluripotentes pueden producir fotorreceptores y sus progenitores de forma eficiente in vitro, estas células madre son la principal fuente de células fotorreceptoras que se están desarrollando para enfermedades como la retinosis pigmentaria. Los obstáculos actuales incluyen la sustitución celular eficiente y la integración en los circuitos existentes, problemas que también deben superarse para la sustitución de otras células retinianas como las células ganglionares de la retina. El trasplante de fotorreceptores derivados de células madre pluripotentes y otras células neuronales de la retina se encuentra todavía en fases preclínicas [52, 74-77]. Una fuente alternativa de células neuronales de la retina procede de ojos humanos fetales, y se están realizando ensayos con estas células en pacientes con retinosis pigmentaria. ReNeuron ha inyectado células progenitoras retinianas fetales humanas por vía subretiniana en un estudio que la empresa ya no está llevando a cabo debido a su eficacia limitada y a complicaciones quirúrgicas que en algunos casos causaron una reducción de la visión. JCyte también está utilizando células progenitoras fetales humanas de la retina, pero en lugar de inyectarlas por vía subretiniana, su técnica consiste en inyectarlas en el vítreo para proporcionar un soporte trófico adicional, con el objetivo de ralentizar la desaparición de los fotorreceptores afectados [78].

Cada uno de los esfuerzos y ensayos clínicos mencionados se están llevando a cabo bajo una supervisión normativa que exige una fabricación celular rigurosa y pruebas sólidas que respalden una solicitud de nuevo fármaco en investigación (IND) a la FDA en EE.UU. o a organismos de supervisión normativa equivalentes en otras regiones del mundo. Los propios ensayos clínicos son cuidadosamente supervisados por organismos independientes. Sin embargo, es importante señalar que algunas operaciones nefastas están capitalizando la promesa de la investigación con células madre mediante la creación de supuestas clínicas que afirman ofrecer tratamientos para estos trastornos cegadores que se realizan sin supervisión reguladora [79]. En algunos casos, la clínica realiza una liposucción y luego inyecta la mezcla en el ojo alegando que la mezcla contiene células madre que pueden beneficiar la visión del paciente [80]. Horriblemente, varios individuos han quedado ciegos [80]. Además, la creciente demanda de terapias celulares ha dado lugar al «turismo de trasplantes», en el que los pacientes se someten a tratamientos con células madre en países con una supervisión reguladora relajada [81-84]. Las prácticas poco éticas, como la publicidad directa al consumidor en Internet de tratamientos no probados [85], han llevado a los gobiernos a intentar introducir cambios [86]; sin embargo, sigue sin estar claro si se dispondrá de la infraestructura necesaria para bloquear por completo estos «tratamientos» injustificados y si tales esfuerzos tendrán éxito [87, 88].

Por lo tanto, para proteger a los pacientes de estas prácticas nefastas debemos proporcionar educación sobre los esfuerzos genuinos en medicina regenerativa que se están llevando a cabo con la supervisión adecuada, de una manera cuidadosamente regulada, con el bienestar del paciente en el centro. Por ejemplo, la International Society for Stem Cell Research (Sociedad Internacional para la Investigación con Células Madre) apoya un recurso en línea para que los pacientes puedan evaluar los tratamientos con células madre e identificar la información errónea y los tratamientos no probados [89].

Dr. Tenneille Ludwig: «QC y CQA: normas de calidad para el trabajo traslacional»

Establecer y mantener la calidad del material a lo largo de todo el proceso de fabricación es fundamental para el éxito de cualquier trabajo traslacional. Incluso la mejor ciencia y tecnología pueden verse completamente socavadas si la calidad básica de los materiales se ve comprometida. Aunque las diferencias en el objetivo y el contexto impedirán un enfoque de «modelo único» respecto al control de calidad («QC») esencial y los atributos críticos de calidad («CQAs»), existen algunas preocupaciones comunes a todas las culturas que deben reconocerse y abordarse en cualquier programa de QC. Se trata principalmente de las pruebas necesarias para garantizar la autenticidad, calidad y seguridad del material básico.

Para las terapias celulares alogénicas, se recomiendan sistemas de bancos de dos niveles (banco de células maestras y banco de células de trabajo) con pruebas de QC para garantizar tanto la calidad como la seguridad de los materiales. Las pruebas deben incluir como mínimo

  • Viabilidad, recuperación y morfología para garantizar la capacidad de recuperar un cultivo normal y aparentemente sano.
  • Autentificación de la identidad para evitar cualquier error de identificación o contaminación cruzada de los cultivos.
  • Evaluación genómica que incluya la interrogación del genoma completo (por ejemplo, cariotipo, secuenciación del genoma completo) y regiones específicas (por ejemplo, p53) para confirmar el genotipo esperado.
  • Grupo sanguíneo e histocompatibilidad.
  • Esterilidad, incluido el estado de bacterias, hongos y micoplasmas, para garantizar que los cultivos estén libres de contaminación que pueda afectar a la salud y la función de las células resultantes.
  • Patógenos humanos y animales, según proceda, para proteger tanto al equipo de investigación como a los pacientes. Por ejemplo, una preocupación importante que puede limitar el uso terapéutico celular a través de las fronteras internacionales está relacionada con las enfermedades priónicas, como la encefalopatía espongiforme bovina y la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, ya que no existe ninguna prueba regulada. Por este motivo, en Estados Unidos, la FDA obliga a no utilizar productos bovinos o derivados de donantes de fabricantes de la Unión Europea (UE) o del Reino Unido (UK).

El ensayo específico seleccionado para evaluar estas áreas debe elegirse para cumplir los requisitos normativos específicos de la jurisdicción del ensayo previsto. Es importante reconocer que, si bien la mayoría de las agencias regulatorias exigen pruebas similares, existen diferencias sutiles en los requisitos específicos que pueden requerir pruebas adicionales para la aprobación en las distintas jurisdicciones [68, 90]. Conocer estas diferencias de antemano puede ahorrar dificultades considerables en el futuro.

Dónde obtener más información sobre la normativa en materia de ensayos:

  • En los USA

  • En la EU

     

    Dr. Dennis Clegg «Terapias celulares para enfermedades oculares: fuentes celulares alogénicas frente a autólogas»

    Muchos estudios apoyan el concepto de privilegio inmunitario parcial dentro del ojo. Se cree que los factores que contribuyen a ello son: la barrera hematoocular, los microambientes antiinflamatorios y tolerogénicos y lo que se ha denominado desviación de la inmunidad asociada a la cámara anterior, en la que la supresión de las células T efectoras y la inducción de células T reguladoras pueden producirse a través de factores secretados [91, 92]. Sin embargo, puede haber rupturas de este privilegio inmunitario parcial debido a daños en la barrera hematoocular, uveítis, rechazo inmunitario de injertos corneales o rechazo del EPR y los fotorreceptores trasplantados [93].

    Como ya se ha comentado, en la actualidad se están desarrollando enfoques alogénicos y autólogos para el trasplante de células del EPR para el tratamiento de la degeneración macular asociada a la edad. Se han obtenido algunos resultados prometedores en ensayos clínicos que utilizan la inyección de suspensiones celulares o la implantación de monocapas de EPR en algún tipo de andamiaje [4, 25, 26], pero es demasiado pronto para saber qué enfoque resultará más eficaz y cuánto tiempo sobrevivirán las células tras el trasplante en un microentorno potencialmente tóxico. Un estudio reciente demostró que células hESC-RPE alogénicas no emparejadas sobrevivieron dos años en un paciente con atrofia geográfica grave [94]. Este paciente recibió un ciclo corto de inmunosupresión sistémica antes y después de la cirugía, lo que sugiere que la inmunosupresión puede contribuir a la supervivencia a largo plazo de las células trasplantadas. También se ha demostrado que, en ausencia de inmunosupresión, el rechazo de células del EPR alogénicas derivadas de iPSC trasplantadas es bastante elevado [95].

    Dr. Timothy Blenkinsop: «Plataforma hipoinmune y consideraciones inmunológicas para el trasplante»

    Un escollo importante para los equipos de investigación que optimizan los regímenes de inmunosupresión se debe en parte a las diversas sensibilidades de los sistemas inmunitarios de los sistemas modelo utilizados para optimizar el trasplante celular. Desde las musarañas arborícolas hasta las ardillas de tierra, pasando por roedores, cerdos y monos, cada especie tiene una respuesta única a los trasplantes celulares y requiere un régimen de inmunosupresión a medida [6, 18, 72, 96-98]. Esta diversidad significa que cada equipo de trasplante debe desarrollar dos enfoques de inmunosupresión, uno para el animal en el que ensayan los enfoques de trasplante celular y otro para los humanos cuando llegan a la clínica, lo que ha ralentizado sustancialmente el progreso.

    No obstante, hay optimismo, ya que se han obtenido conocimientos en diversos campos de estudio. Los campos del trasplante de corazón y pulmón han desarrollado regímenes de inmunosupresión; el más común es un régimen de inmunosupresión de mantenimiento (M-IMS) consistente en tacrolimus, micofenolato mofetilo (MMF) y corticosteroides (temporalmente) [99]. En el trasplante de corazón, la tasa de supervivencia de los pacientes a los 3 años fue del 97% con un régimen compuesto por tacrolimus (un inhibidor de la calcineurina) y ácido micofenólico (MPA) (un antimetabolito), y en el trasplante de pulmón, la tasa de supervivencia de los pacientes a los 3 años fue del 75% con MMF en combinación con inducción de globulina antitimocítica (ATG), ciclosporina (un inhibidor de la calcineurina) y corticosteroides [99]. La inhibición de los receptores tipo Toll y otros genes de reconocimiento inmunitario asociados con la participación de CD4, CD8 y células asesinas naturales ha demostrado su eficacia en modelos animales, pero aún no se ha probado en la clínica [100]. La supresión de las clases MHC también ha demostrado cierto éxito in vitro, pero aún no ha impedido el ataque del huésped in vivo [101]. Es probable que esto se deba a que las células asesinas naturales detectan la ausencia de antígenos que presentan CMH y, por tanto, atacan a las células [102, 103]. Estudios recientes han demostrado que, en condiciones inflamatorias, el doble knockout de HLA-I y HLA-II en hESC-RPE produce un aumento de la activación de las células asesinas naturales innatas del receptor de forma dependiente del donante [38]. Esto sugiere que puede ser posible seleccionar líneas de hESC-RPE de donantes para minimizar la reactividad con las células NK del receptor y evitar así una respuesta citotóxica.

    Otros enfoques para mitigar el ataque inmunitario del injerto consisten en probar compuestos inmunosupresores en linfocitos del huésped antes del trasplante para validar su eficacia [18]. Un trabajo reciente de trasplante de EPR humano adulto sobre tereftalato de poliéster poroso demostró la supervivencia bajo la fóvea del macaco al cabo de tres meses utilizando un inhibidor de mTOR una semana antes del trasplante y durante todo el experimento [28]. Estas pruebas se suman al ejemplo comentado anteriormente en el que el trasplante duró dos años en un paciente que recibió inmunosupresión temporal antes y después del procedimiento de trasplante [94]. También estamos empezando a comprender los diferentes estados transcripcionales del EPR, importantes para mantener la estabilidad celular [104]. En conjunto, estos estudios apuntan a la búsqueda de un enfoque quirúrgico y de inmunosupresión eficaz que permita una sustitución funcional duradera.

    Dr. Budd Tucker: «Sustitución autóloga de células fotorreceptoras»

    El reemplazo autólogo de células fotorreceptoras mediante iPSC es una de las terapias más prometedoras que se están desarrollando actualmente para pacientes que sufren ceguera degenerativa hereditaria de retina. Para quienes intentan aplicar esta tecnología de forma generalizada, es importante tener en cuenta las siguientes consideraciones. En primer lugar, debe garantizarse la integridad genética de las iPSCs donantes en todas las etapas posteriores a la reprogramación, la expansión clonal y la corrección CRISPR. En segundo lugar, la estrategia de fabricación utilizada para generar el producto clínico debe estar diseñada para permitir la producción en paralelo (es decir, la generación simultánea de células trasplantables de múltiples pacientes). En esta sección, discutiremos algunos de los problemas más comunes asociados con la fabricación clínica de iPSC autólogas y cómo pueden implementarse nuevas plataformas robóticas para apoyar la traslación clínica.

    Asegurar la integridad genética del producto clínico Se han descrito varias anomalías genéticas recurrentes tanto en células madre pluripotentes embrionarias como inducidas, incluyendo la duplicación de los cromosomas 12 y 17 [105], variaciones en el número de copias en 1q31.3 y 17q21.1 [106], y mutaciones negativas dominantes en el gen supresor de tumores P53 [107]. Como los cromosomas 1, 12 y 17 contienen varios genes del ciclo celular, se descubrió que la duplicación confería una ventaja selectiva de crecimiento, por lo que su frecuencia aumentaba con el paso prolongado (por ejemplo, las ESC que tenían un cariotipo normal en el paso 45 adquirieron una trisomía completa del cromosoma 12 en el paso 63). Aunque es menos común en células de pases tempranos, la trisomía 12 se ha detectado en cultivos de iPSCs ya en el pasaje 14, lo que puede ser el resultado de la presión de selección excepcionalmente alta ejercida durante la expansión colonial [105].

    Para la sustitución autóloga de células fotorreceptoras en pacientes con enfermedades hereditarias de la retina, es probable que se requiera la corrección genética de las iPSC del paciente antes de la diferenciación. La edición del genoma mediada por CRISPR es una de las tecnologías más prometedoras y manejables disponibles para este fin. El sistema CRISPR se basa en el uso de pequeños ARN guía para dirigir una nucleasa, capaz de inducir roturas de doble cadena en el ADN, a un lugar deseado dentro del genoma celular. Las roturas de doble cadena se reparan posteriormente mediante la unión de extremos no homólogos, que es imperfecta y da lugar a la formación de indels, o mediante una reparación precisa de homología dirigida mediada por plantillas [108]. Utilizando el sistema CRISPR hemos demostrado la corrección exitosa de mutaciones exónicas, intrónicas profundas y de ganancia de función dominante en iPSCs de pacientes que van desde cambios de un solo par de bases a grandes inserciones y deleciones [109-111]. Uno de los inconvenientes de la tecnología CRISPR, que es válido para cualquier método de edición del genoma, es la posibilidad de que se produzcan ediciones perjudiciales no deseadas. Por ejemplo, en iPSCs editadas con CRISPR se han descrito grandes deleciones genómicas monoalélicas en la diana que resultan en pérdida de heterocigosidad y que son difíciles de detectar usando PCR estándar y secuenciación de Sanger [112, 113]. Del mismo modo, hemos demostrado ediciones fuera del objetivo en el espacio intrónico e intergénico [109-111]. Aunque la mayoría de las ediciones no intencionadas no son funcionales, se requiere un análisis genético en profundidad de las líneas iPSC tras la corrección CRISPR.

    Para detectar problemas de integridad genética en las iPSCs donantes, deben realizarse pruebas de liberación estrictas en las primeras fases del proceso de producción. Es primordial que estas pruebas se realicen lo suficientemente cerca de la diferenciación para garantizar que no hayan surgido problemas en el ínterin. Por ejemplo, hemos optado por realizar la corrección CRISPR entre el paso 4 y el paso 8, cuando las iPSC se encuentran en la fase inicial de expansión clonal. Evaluamos cada clon en el paso 10 utilizando el panel hPSC Scorecard™, cariotipado y secuenciación del genoma completo con una profundidad mínima de secuenciación de 50 millones de lecturas, para demostrar que las células carecen de factores de reprogramación, son pluripotentes, tienen una estructura cromosómica normal y carecen de mutaciones en retina, ciclo celular y genes cancerígenos conocidos. Las células validadas resultantes se almacenan posteriormente y se inicia la diferenciación en los pasajes 12-14. Aunque las iPSC validadas rara vez se utilizan más allá del pasaje 18 en nuestro proceso, si se mantiene la línea iPSC madre, la estrategia de prueba de liberación anterior se repite en el pasaje 20 y de nuevo al menos cada diez pasajes a partir de entonces.

    Fabricación clínica y procesamiento en paralelo La mayor ventaja de la tecnología iPSC es la capacidad de generar células terapéuticas a partir del paciente al que van destinadas (es decir, autólogas). Se ha dedicado un gran esfuerzo al desarrollo de tecnologías de fabricación que permitan el escalado y la producción de grandes lotes de terapias celulares destinadas al tratamiento de grandes poblaciones de pacientes. Aunque es excelente para los enfoques alogénicos, esta estrategia de escalado no es adecuada para la producción de terapias autólogas específicas para cada paciente. Para que el reemplazo celular autólogo sea clínicamente relevante, se requiere una producción paralela en pequeños lotes de productos individualizados. Con los protocolos actuales de reprogramación celular y diferenciación retiniana, se tardan meses en generar células fotorreceptoras transplantables corregidas por CRISPR. Por tanto, un solo científico sólo puede fabricar productos para un puñado de pacientes al año. La ampliación mediante métodos manuales de cultivo celular requeriría muchos técnicos y un número extraordinario de recursos, y está asociada a una importante variabilidad de los productos.
    Para permitir la producción paralela de células terapéuticas autólogas derivadas de iPSC, se necesitan tecnologías robóticas que puedan realizar tareas críticas en gran medida sin supervisión. Recientemente se han desarrollado varias plataformas automatizadas diseñadas para apoyar la generación, el cultivo y la diferenciación de iPSC. Por ejemplo, Tristan et al. describieron el desarrollo de la plataforma CompacT SelecT (CTST), que incorpora un brazo robótico, un dispositivo de manipulación de líquidos, un microscopio, un contador de células y una incubadora automatizada multiplaca [114]. Con este sistema, los autores informan del cultivo, el paso y la diferenciación automatizados de hasta 90 líneas celulares en paralelo [114]. Utilizando una estrategia similar, recientemente hemos desarrollado una plataforma robótica conocida como CellX, que tiene la capacidad de automatizar la generación de iPSC [115]. Al igual que el CTST, el CellX contiene un microscopio automatizado, un desplazador de placas y capacidades de manipulación de líquidos [115]. Al alojar este sistema dentro de un aislador BiosSpherix Xvivo, los cultivos pueden mantenerse bajo una tensión de oxígeno reducida, lo que mejora la eficiencia de reprogramación de las iPSC [116]. Además, el CellX también contiene una bomba de jeringa, que utiliza puntas de micropipeta estériles para recoger iPSCs para la expansión clonal tras la reprogramación y la corrección CRISPR, así como para eliminar áreas de diferenciación espontánea [115]. Mediante la incorporación de algoritmos de análisis de imágenes en sistemas automatizados como estos, en el futuro será posible monitorizar el producto celular en cada fase del desarrollo. Por ejemplo, en un estudio reciente Schaub et al. informaron del desarrollo de una estrategia de IA basada en imágenes para monitorizar la maduración celular y demostrar la identidad y función del injerto antes del trasplante [117]. Este enfoque permitirá realizar pruebas clínicas de liberación no destructivas, lo que reducirá en gran medida la cantidad de producto necesaria para cada paciente y, por consiguiente, mejorará la traducibilidad del enfoque de sustitución celular autóloga.

    Dr. George Harb: «Estrategias de fabricación a escala y a escala reducida para terapias celulares oculares»

    Grupos privados, gubernamentales y académicos están invirtiendo en tecnologías de fabricación a escalas adecuadas para una serie de dosis de terapia celular y tamaños de población de pacientes. Las terapias celulares oculares actuales basadas en iPSC para enfermedades oculares degenerativas se fabrican utilizando enfoques tanto a escala reducida como ampliada.

    Las plataformas de fabricación a gran escala (descentralizadas) producen terapias celulares autólogas por paciente. Sistemas automatizados y cerrados para la producción en paralelo, en salas blancas de grado inferior (grado C) con supervisión no invasiva durante el proceso y retroalimentación gestionada por inteligencia artificial (IA). Lonza, Hitachi, Cellares y Cellino Biotech están desarrollando modelos de cartucho, «célula en una caja» y casete cerrado. Las tecnologías de nueva generación en imagen cuantitativa, análisis y biología celular se combinan con algoritmos de aprendizaje automático y conjuntos de datos ómicos para mejorar la fidelidad general de la fabricación de terapias celulares. Las características de las iPSC extraídas de los análisis morfológicos sin etiquetas incluyen la morfología de la célula donante, la confluencia de la colonia de iPSC, la predicción del destino y la potencia del producto iPSC diferenciado derivado del EPR [117].

    El desarrollo de procesos de sistema cerrado de extremo a extremo con seguimiento de terapias celulares mediante aprendizaje automático es un objetivo estratégico para varios enfoques de terapia celular. Las células epiteliales pigmentadas de la retina (EPR) son un tipo celular ideal para la fabricación de cassettes cerrados debido a una dosis celular relativamente baja de 100.000 unidades para tratar la degeneración macular asociada a la edad y a unos procesos de producción de diferenciación eficientes. Como parte de un ensayo clínico de fase 1/2a en curso, se están desarrollando terapias celulares iPSC-RPE mediante un esfuerzo de colaboración entre el Instituto Nacional del Ojo (NEI), FUJIFILM Cellular Dynamics Inc. y Opsis Therapeutics. La terapia celular autóloga iPSC-RPE se desarrolló utilizando un proceso adherente de fabricación de grado clínico realizado en el Centro Clínico del Centro de Ingeniería Celular (CCE), Institutos Nacionales de Salud (NIH) [6]. Los productos iPSC-RPE manufacturados están en desarrollo como formulaciones celulares adherentes y en suspensión. Las plataformas de producción adherentes (véanse ejemplos más adelante) incluyen el Hitachi ACE3, un sistema de cultivo celular cerrado y automatizado con monitorización integrada. Las formulaciones iPSC-RPE en suspensión se producen en biorreactores de tanque agitado, como el biorreactor Eppendorf BioBlu (3L). Los biorreactores de suspensión son adecuados para la fabricación por lotes de terapias celulares alogénicas y productos de grandes dosis de terapia celular de cientos de millones a miles de millones de células. Para las hiPSC, el medio puede utilizar un microportador (por ejemplo, recubierto de colágeno de Pall Corporation) o, dado que a las iPSC les gusta crecer en agregados, pueden cultivarse como agregados libres (sin microportadores). Los recipientes, tanques o bolsas de un solo uso están disponibles en geometrías de tanque agitado, rueda vertical y como plataformas de fibra hueca desde 0,5L a 2000L de escala.

    Características de un sistema de cultivo cerrado automatizado y adherente para iPSC-RPE autólogo frente a biorreactores basados ​​en suspensión para iPSC-RPE estándar

    Riken-Hitachi Terapéutica de células de linaje
    Fuente de celulas Producto de terapia celular iPSC-RPE autólogo Producto de terapia celular iPSC-RPE alogénico («listo para usar»)
    Solicitud Diferenciación basada en adherentes Diferenciación basada en suspensión
    Sistema de cultivo de bioprocesos empleado Hojas de iPSC-RPE cultivadas a máquina con el sistema de cultivo celular automatizado Hitachi ACE3 [  ] Fabricación escalada de OpRegen en biorreactores Eppendorf BioBlu (3L)
    Área total de cultivo de células Aproximadamente 10 7 células por 42 cm 2 5 mil millones de células por biorreactor de 3 L
    Oportunidades para una mayor ampliación Puede acomodar 10 recipientes de cultivo. Escalado adicional en reactores más grandes o escalado horizontal en reactores paralelos
    Comparación económica Sustituye el trabajo manual y de calidad variable por máquinas Inmenso costo de proceso, mano de obra, complejidad
    Instituto Kobe Eye Center Lineage Cell Therapeutics

La próxima oleada de innovaciones en la fabricación de terapias celulares acelerará las transformaciones digitales, mejorará la eficiencia general y reducirá los costes de un único producto celular de 440.000 USD a partir del verano de 2021 (media de cinco terapias celulares aprobadas, incluidas fuentes celulares autólogas y alogénicas) [118].

De cara al futuro

Tal y como ha descrito el panel de ponentes, la selección de la fuente celular de partida, la escalabilidad de la fabricación, el control de calidad y la respuesta inmunitaria al trasplante son algunos de los retos a los que hay que enfrentarse para llevar un producto de terapia celular a la práctica clínica. Además, un obstáculo con el que se encuentran muchos laboratorios académicos es la incapacidad de probar sus terapias de nuevo desarrollo y realizar pruebas clínicas de viabilidad inicial, lo que impide la formación de asociaciones con empresas biotecnológicas y farmacéuticas. Para que un producto celular se convierta en una terapia, es necesario un planteamiento riguroso y exigente que identifique el producto celular ideal en condiciones específicas. Aún no se sabe qué es más eficaz: las terapias celulares alogénicas o autólogas, la administración de suspensiones celulares o los métodos de ingeniería tisular basados en parches, si es necesario trasplantar también células de soporte y si existe -o existirá algún día- un tratamiento universalmente eficaz. Esta escasez de información se debe a la falta de comparaciones rigurosas entre las distintas terapias celulares. Además, los marcadores para distinguir las células sanas de las enfermas para el trasplante no están plenamente desarrollados, lo que limita el potencial de automatización y la IA en la supervisión del control de calidad. Por otra parte, aún no se han implantado y adoptado de forma generalizada las mejores prácticas para compartir líneas de células madre, las normas adecuadas y la validación de protocolos.

De cara al futuro, será necesario identificar oportunidades que permitan avanzar en las terapias de sustitución celular para las enfermedades de la retina. Esto incluye el desarrollo de una propiedad intelectual única para la fabricación, escalabilidad y suministro de terapias celulares, facilitando las asociaciones con el sector privado. Además, es necesario encontrar formas de permitir a los laboratorios académicos realizar pruebas de viabilidad y formar asociaciones con la industria. Hay socios industriales de otras agencias que se especializan en trabajar con laboratorios académicos que tienen un producto pero necesitan ayuda con la fabricación y la escalabilidad; esto requiere individuos u organizaciones que trabajen como intermediarios científicos para identificar posibles asociaciones. Organizaciones como el Instituto de Fabricación Regenerativa Avanzada (ARMI) y la Alianza para la Previsión de la Fabricación (MFORESIGHT) trabajan para facilitar estas asociaciones y proporcionar recursos para hacer avanzar la I+D en todas las disciplinas. A nivel gubernamental, los investigadores también tienen la oportunidad de obtener ayuda para el desarrollo de productos. La FDA cuenta con la Oficina de Tejidos y Terapias Avanzadas, dependiente del Centro de Evaluación e Investigación Biológica (CBER). Los NIH ofrecen oportunidades de subvención para ayudar a desarrollar la investigación en fase inicial y comercializar nuevas tecnologías traslacionales a través de los programas Small Business Innovation Research (SBIR) y Small Business Technology Transfer (STTR). Además, será importante seguir reconociendo el valor de la investigación básica y los estudios exploratorios centrados en comparar rigurosamente los productos celulares en diversas condiciones de acogida y en identificar marcadores que indiquen cuándo las células son susceptibles de trasplante para facilitar el procesamiento automatizado.

Agradecimientos

Los autores desean agradecer a los participantes en el ARVO 2022 NEI Town Hall y a los miembros del NEI Regenerative Medicine Strategic Planning Working Group su apoyo a este evento.

Aviso legal

La información contenida en este informe de la reunión representa los puntos de vista y opiniones de los autores y no refleja necesariamente los de los Institutos Nacionales de Salud (NIH). Las referencias y ejemplos proporcionados se han facilitado únicamente con fines informativos y educativos. La referencia en este documento a cualquier producto comercial específico, proceso, enlace de hipertexto a terceros o servicio por nombre comercial, marca registrada, fabricante u otro, no constituye ni implica necesariamente su aprobación, recomendación o favor por parte de los NIH.

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Traducción: Asociación Mácula Retina

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