Investigadores del NIH identifican posibles fármacos para la DMAE con una herramienta de investigación a partir de células madre
El modelo reproduce las características de la compleja enfermedad y proporciona una plataforma para examinar los fármacos existentes.
Utilizando un modelo derivado de células madre, investigadores han identificado dos fármacos candidatos que podrían frenar la degeneración macular seca asociada a la edad (DMAE), una de las principales causas de ceguera para la que no existe tratamiento. Los científicos, del Instituto Nacional del Ojo (NEI), que forma parte de los Institutos Nacionales de la Salud, han publicado sus resultados en Nature Communications.
«Este modelo de DMAE seca derivado de células madre cambia las reglas del juego. Los científicos han luchado por desentrañar esta enfermedad increíblemente compleja, y este modelo podría resultar inestimable para comprender las causas de la DMAE y descubrir nuevas terapias», ha declarado el doctor Michael F. Chiang, director del NEI.
Se trata de uno de los primeros estudios que demuestran que es posible desarrollar un modelo basado en una placa de Petri que reproduce las características (fenotipo) de una enfermedad compleja, en lugar de una enfermedad causada por una única mutación. Las causas de la DMAE son una combinación de factores genéticos, envejecimiento y factores de riesgo relacionados con el comportamiento, como el tabaquismo y la dieta, que aún no se conocen.
Los investigadores utilizaron el modelo para analizar fármacos que pudieran ralentizar o detener la progresión de la enfermedad. Dos fármacos evitaron que el modelo desarrollara fenotipos clave: la acumulación de drusas, depósitos ricos en lípidos en la retina, y la atrofia de las células del epitelio pigmentario de la retina (EPR). El EPR es una capa de tejido que nutre los fotorreceptores de la retina que detectan la luz. En la DMAE, las células del EPR se atrofian y mueren. La pérdida del EPR conduce a la muerte de los fotorreceptores y, a su vez, a la pérdida de visión.
Dirigidos por el doctor Kapil Bharti, que dirige la Sección de Investigación Traslacional Ocular y de Células Madre del NEI, y la doctora Ruchi Sharma, científica del laboratorio y autora principal del artículo, los investigadores desarrollaron el modelo utilizando células maduras del EPR derivadas de células madre. El grupo de Bharti desarrolló inicialmente las células utilizando fibroblastos de la piel o muestras de sangre donadas por pacientes con DMAE. En el laboratorio de Bharti, los fibroblastos o las células sanguíneas se programaron para convertirse en células madre pluripotentes inducidas (iPSC), y luego se programaron de nuevo para convertirse en células del EPR.
Es importante destacar que los resultados arrojan luz sobre cómo las variantes genéticas afectan al desarrollo de la DMAE.
Estudios genéticos anteriores habían demostrado que algunos pacientes con DMAE presentan variantes en los genes responsables de regular la vía alterna del complemento, una parte clave del sistema inmunitario. Sin embargo, no estaba claro cómo las variantes genéticas conducían a la enfermedad.
Una de las hipótesis era que los pacientes con dichas variantes carecían de la capacidad de regular la vía alterna del complemento una vez que se había activado, lo que daba lugar a la formación de anafilatoxinas, un tipo de proteína que media en la inflamación, entre otras funciones biológicas.
Para comprobar esta hipótesis, los investigadores expusieron 10 líneas celulares del EPR derivadas de iPSC que incluían diferentes variantes genéticas a anafilatoxinas del suero humano. Predijeron que este tipo de estrés actuaría como un sustituto de los cambios provocados por la edad en la vía del complemento alternativo que se han observado en los ojos de los pacientes con DMAE.
Los EPR derivados de iPSC expuestos al suero humano activado desarrollaron fenotipos clave de la enfermedad: la formación de drusas y la atrofia del EPR, que se asocia con estadios avanzados de la enfermedad. Aunque los signos de progresión de la enfermedad se produjeron en los 10 tipos de células del EPR derivadas de iPSC utilizadas en el estudio, fueron peores en el EPR derivado de iPSC de pacientes con variantes de alto riesgo en la vía alternativa del complemento, en comparación con los que tenían variantes de bajo riesgo, lo que proporcionó a los investigadores una forma de discernir los efectos específicos del genotipo en las características de la enfermedad.
Utilizando el modelo, examinaron más de 1.200 fármacos de una biblioteca de agentes farmacológicos que habían sido probados para una serie de otras enfermedades.
El cribado permitió identificar dos fármacos por su capacidad para inhibir la atrofia del EPR y la formación de drusas: Un inhibidor de la proteasa llamado ácido aminocaproico, que probablemente bloquea directamente la vía del complemento en el exterior de las células, y un segundo agente (L745), que detiene la inflamación inducida por el complemento en el interior de la célula indirectamente a través de la inactivación de la vía de la dopamina.
De los dos, el L745 parece el más prometedor y biológicamente interesante, según Bharti. El fármaco fue desarrollado por Merck & Co. y se probó originalmente para tratar la esquizofrenia.
Como extensión del trabajo actual, el laboratorio de Bharti ayudó a generar iPSCs de los participantes en un gran estudio clínico apoyado por el NEI conocido como AREDS2.
«Cultivamos 65 líneas de EPR derivadas de iPSC y ahora se están compartiendo con la comunidad investigadora para crear modelos para la investigación de la DMAE», dijo Bharti. «Este trabajo proporciona un marco para desarrollar tales modelos y, por lo tanto, tiene amplias implicaciones para la comunidad de investigación de la DMAE».
Las células del EPR derivadas de iPSC de AREDS2 están disponibles a través de un repositorio gestionado por la New York Stem Cell Foundation. Para más información, visite su sitio web (el enlace es externo).
El estudio fue apoyado por el NEI Intramural Research Program.
Este comunicado de prensa describe un hallazgo de la investigación básica. La investigación básica aumenta nuestra comprensión del comportamiento y la biología humanos, lo que es fundamental para avanzar en nuevas y mejores formas de prevenir, diagnosticar y tratar enfermedades. La ciencia es un proceso imprevisible e incremental: cada avance en la investigación se basa en descubrimientos anteriores, a menudo de forma inesperada. La mayoría de los avances clínicos no serían posibles sin el conocimiento de la investigación básica fundamental. Para saber más sobre la investigación básica, visite https://www.nih.gov/news-events/basic-research-digital-media-kit.
Imagen: Vista en 3D de células del EPR activadas por el complemento (verde – citoesqueleto, azul – núcleo) con depósitos de drusas/APOE (rojo). Ruchi Sharma y Davide Ortolan (NEI).
Referencias:
Sharma R, George A, Nimmagadda M, Ortolan D, Karla BS, Qureshy Z, Bose D, Dejene R, Liang G, Wan Q, Chang J, Jha BS, Memon O, Miyagishima KJ, Rising A, Lal M, Hanson E, King R, Campos MM, Ferrer M, Amaral J, McGaughey D, Bharti K, “Epithelial phenotype restoring drugs suppress macular 1 degeneration phenotypes in an iPSC model”. Published online December 15, 2021 in Nature Communications. DOI: 10.1038/s41467-021-27488-x.
Traducción: Asociación Mácula Retina.
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