Investigadores recuperan la vista en ratones convirtiendo células de la piel en células oculares sensibles a la luz
Un estudio financiado por el NIH ofrece una nueva vía para un modelado de la enfermedad ocular, usando terapias avanzadas.
Imagen: Tres meses después del trasplante, los estudios de inmunofluorescencia han confirmado la supervivencia de las células fotorreceptoras químicamente inducidas (verde) y su integración en las capas de la retina del ratón. Sai Chavala, M.D., CIRC Therapeutics.
Los investigadores han descubierto una técnica para reprogramar directamente células de piel en fotorreceptores tipo bastón sensibles a la luz usadas para la visión. Los fotorreceptores bastones creados en el laboratorio permitieron a ratones ciegos detectar la luz después de que se les trasplantasen las células en sus ojos. El trabajo, financiado por el Instituto Ocular Nacional (NEI, por sus siglas en inglés), ha sido publicado el 15 de abril en Nature. El NEI forma parte de los Institutos Nacionales de la Salud.
Hasta la fecha, los investigadores venían sustituyendo fotorreceptores moribundos en modelos animales creando células madre con células de la piel o de la sangre, programando dichas células madre para que se conviertan en fotorreceptores, trasplantándose entonces a la parte posterior del ojo. En el nuevo estudio, los científicos demuestran que es posible saltarse el paso intermedio de las células madre y reprogramar directamente células de piel en fotorreceptores para su trasplante a la retina.
“Se trata del primer estudio en demostrar que la reprogramación química directa puede producir células de tipo retiniano, lo que nos proporciona una estrategia nueva más rápida para el desarrollo de terapias para la degeneración macular asociada a la edad y otras enfermedades retinianas causadas por la pérdida de fotorreceptores,” ha declarado el Dr. Anand Swaroop, investigador senior del Laboratorio de Neurobiología, Neurodegeneración y Reparación del NEI, que ha caracterizado las células fotorreceptoras tipo bastón reprogramadas mediante el análisis de expresión génica.
“Un beneficio inmediato será la capacidad de desarrollar rápidamente modelos de enfermedad con los que podamos estudiar los mecanismos de la enfermedad. La nueva estrategia también nos ayudará a diseñar mejores enfoques de reemplazo celular,” añade.
A lo largo de la última década, los científicos han estudiado con gran interés las células madre pluripotentes inducidas (iPS). Las células IPS se desarrollan en laboratorio a partir de células adultas—mejor que de tejido fetal— y pueden utilizarse para hacer casi cualquier tipo de célula o tejido de reemplazo. Pero el proceso de reprogramar protocolos con las células iPS puede llevar hasta seis meses antes de que las células o tejidos estén listos para su trasplante. Por contra, la reprogramación directa descrita en el presente estudio convierten células de la piel en fotorreceptores funcionales listos para el trasplante en sólo 10 días. Los investigadores han demostrado su técnica en ojos de ratón, usando células de piel derivadas tanto de ratón como humanas.
“Nuestra técnica va directamente de la célula de piel a fotorreceptor sin necesidad de células madre entre medias,” ha dicho el investigador líder del estudio, el Dr. Sai Chavala, CEO y presidente de CIRC Therapeutics y del Centro de Innovación Retiniana. Chavala también es director de servicios de retina en KE Eye Centers de Texas y profesor de cirugía en la Universidad Cristiana de Texas y en el Centro de Ciencias de la Salud de la Universidad del Norte de Texas (UNTHSC) Facultad de Medicina, Fort Worth.
La reprogramación directa implica sumergir las células de piel en un cóctel de cinco pequeños componentes moleculares que, juntos, median químicamente las vías moleculares relevantes para el futuro de las células fotorreceptoras tipo bastón. El resultado son fotorreceptores bastón que replican los bastones originales en apariencia y función.
Los investigadores han realizado perfiles de expresión génica, demostrando que los genes expresados por las nuevas células eran similares a los expresados por los fotorreceptores bastón reales. Al mismo tiempo, los genes relevantes para la función de las células de piel se habían desregulado.
Los investigadores trasplantaron las células en ratones con degeneración retiniana y comprobaron después su reflejo pupilar, una medida de la función de los fotorreceptores tras el trasplante. Bajo condiciones de baja iluminación, la constricción de la pupila depende de la función de los fotorreceptores bastón. Al mes del trasplante, seis de los 14 animales (43%) mostraron una constricción pupilar robusta con poca iluminación, en comparación con ninguno de los controles no tratados.
Más aún, los ratones tratados con constricción pupilar eran significativamente más dados a buscar y quedarse en espacios oscuros en comparación con los ratones tratados sin respuesta pupilar y los controles no tratados. La preferencia por los espacios oscuros es un comportamiento que precisa de la visión y refleja la tendencia natural del ratón a buscar sitios oscuros seguros en oposición a los iluminados.
“Incluso los ratones con degeneración retiniana muy avanzada, con pocas posibilidades de que les quedasen fotorreceptores vivos, respondieron al trasplante. Estos hallazgos sugieren que la mejoría observada se debe a los fotorreceptores de laboratorio más que a un efecto auxiliar que respalde la salud de los fotorreceptores existentes del huésped,” dice el primer autor del estudio, el Dr. Biraj Mahato, científico investigador, UNTHSC.
Tres meses después del trasplante, los estudios de immunofluorescencia han confirmado la supervivencia de los fotorreceptores creados en laboratorio, así como sus conexiones sinápticas a las neuronas de la retina interior.
Se necesita más investigación para optimizar el protocolo y aumentar el número de fotorreceptores trasplantados funcionales.
“Es importante señalar que los investigadores han averiguado que esta reprogramación directa se produce a nivel celular. Estas observaciones ayudarán a los investigadores a aplicar la técnica no sólo a la retina, sino también a muchos otros tipos de células,” dice Swaroop.
“Si se puede mejorar la eficacia de esta conversión directa, puede que se reduzca significativamente el tiempo que lleva desarrollar una terapia celular potencial o un modelo de enfermedad,” dijo el Dr. Kapil Bharti, investigador senior y jefe de la Sección de Investigación Translacional en Células Madre y Oculares del NEI.
Chavala y sus colegas están planificando un ensayo clínico para probar la terapia en humanos para enfermedades degenerativas de la retina, como la retinosis pigmentaria.
El trabajo ha sido financiado mediante becas EY021171, EY025667, EY025905 y EY025717 y becas del Programa de Investigación Intramuros del NEI ZIAEY000450, ZIAEY000474 y ZIAEY000546.
La Universidad del Norte de Texas tiene una patente pendiente del método de reprogramación química comentado en esta publicación. CIRC Therapeutics es una empresa start-up que se propone comercializar tratamientos utilizando tecnología.
Esta nota de prensa describe un hallazgo de investigación básica. La investigación básica aumenta nuestra comprensión del comportamiento humano y de su la biología, algo fundamental para avanzar en nuevas y mejores formas de prevenir, diagnosticar y tratar la enfermedad. La ciencia es un proceso impredecible e incremental— cada avance en investigación se basa en descubrimientos anteriores, a menudo de forma inesperada. La mayoría de los avances clínicos no serían posibles sin el conocimiento de la investigación básica fundamental.
El NEI lidera la investigación del gobierno federal sobre el sistema visual y enfermedades oculares. El NEI apoya programas científicos básicos y clínicos para el desarrollo de tratamientos preventivos de la visión y aborda las necesidades especiales de las personas con pérdida visual. Para más información, visiten https://www.nei.nih.gov
Referencia
Mahato B, Kaya KD , Fan Y, Sumien N, Shetty RA, Zhang W, Davis D, Mock T , Batabyal S, Ni A, Mohanty S, Han Z, Farjo R, Forster M, Swaroop A y Chavala SH. “ Pharmacologic fibroblast reprogramming into photoreceptors restores vision”. Published online April 15, 2020 in Nature. http://dx.doi.org/10.1038/s41586-020-2201-4 (link is external)
Investigadores recuperan la vista en ratones convirtiendo células de la piel en células oculares sensibles a la luz
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Traducción: Luis Palacios Fabián @lpalfab
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