Las tendencias pueden cambiar el paradigma del tratamiento de la DMAE
Hay pocas opciones de tratamiento disponibles para las primeras fases de la enfermedad.
Antes no existían opciones terapéuticas para la degeneración macular asociada a la edad (DMAE), la principal causa de ceguera irreversible en las personas mayores, pero ahora se dispone de múltiples terapias para la DMAE húmeda y la investigación se centra en la DMAE seca.
Se prevé que en 20401 habrá 288 millones de personas afectadas, lo que supone una importante carga económica. A medida que la gente viva más años, la carga social aumentará y podría llegar a ser insostenible en el futuro2.
Kaustabh Ghosh, PhD, investigador principal y profesor asociado de Oftalmología de la Facultad de Medicina David Geffen del Instituto Oftalmológico Doheny de la UCLA, analizó las tendencias actuales en el tratamiento de la DMAE durante una conversación con Ophthalmology Times.
«Lo más importante que tenemos que reconocer es que los tratamientos actuales aprobados clínicamente, los más eficaces, al menos, sólo se dirigen a la fase final de la enfermedad», dijo Ghosh. «Cuando los vasos sanguíneos de la parte posterior de la retina empiezan a proliferar e invaden la retina, se forma un caos sanguinolento en la retina, hay sangrado en la retina y se empieza a perder visión».
Ghosh señaló que ésta es la fase en la que se utilizan las terapias clínicas actuales más eficaces; sin embargo, sólo entre el 10 y el 15% de todos los pacientes con DMAE llegan a esta fase final.
«Aunque los fármacos aprobados clínicamente funcionan, se dirigen a una fracción muy pequeña de los pacientes en fase terminal», afirma Ghosh. «Y entonces la pregunta es qué ocurre con el 80 u 85% restante de los pacientes que no llegan a la fase final». Ahora resulta que, incluso entre ese 80 u 85%, hay una parte muy considerable que llega a la fase avanzada y seca del final.»
La forma húmeda de la DMAE se caracteriza por el flujo de sangre en la retina, y otra forma avanzada es la DMAE seca.
«Para la DMAE seca, hace poco nos aprobaron un fármaco, y es un inhibidor del complemento», señaló Ghosh. «Pero ayer mismo estuve hablando con un clínico de aquí y me enteré de que aún no se ha demostrado una mejora significativa en la visión de estos pacientes que reciben este fármaco, lo que significa que aún queda muchísimo por aprender y abordar en la clínica para este 80 u 85% de los pacientes».
Según Ghosh, aquí es donde existe la verdadera necesidad insatisfecha. Ha participado en investigaciones dirigidas a las primeras fases de la DMAE, comunes a la fase húmeda avanzada y a la fase seca avanzada.
«La DMAE temprana puede considerarse un factor de riesgo para la fase tardía que causa la pérdida de visión», explicó. «Ahora bien, en esta fase temprana, lo que vemos es que los vasos sanguíneos que alimentan los fotorreceptores, las células que perciben la luz y nos dan la visión, esos vasos sanguíneos empiezan a morir en las primeras fases».
Es en esta fase temprana de degeneración vascular en la que los investigadores intentan comprender los mecanismos.
«En otras palabras, ¿cómo ocurre la muerte de estos vasos sanguíneos y por qué no se observa la proliferación de vasos normales en la zona afectada para compensar las pérdidas, cuando en condiciones normales se produce algún grado de reemplazo?», explicó Ghosh. «En ciertos casos, cuando los vasos mueren, pueden ser reemplazados por vasos sanos que proliferan, y así el sistema se recupera rápidamente. Sin embargo, en el caso de la DMAE temprana, esto no sucede.»
Según Ghosh, esto plantea a los investigadores dos cuestiones por desentrañar. En primer lugar, ¿cómo ocurre la degeneración de estos vasos sanguíneos? En segundo lugar, ¿por qué no se produce la proliferación de vasos sanos normales del entorno para reemplazarlos?
«Se trata de una cuestión muy importante porque los vasos sanguíneos proporcionan una nutrición vital a las células fotorreceptoras«, explica. «La idea es que si entendemos cómo mueren estos vasos sanguíneos en las primeras fases, podemos evitarlo interviniendo con algún tipo de terapia molecular basada en nuestros mecanismos. Evitamos que eso ocurra, interviniendo con algún tipo de terapia molecular basada en nuestros estudios mecanísticos, entonces podemos ralentizarlo.»
La clave, según Ghosh, es ralentizar la progresión de la DMAE y desarrollar opciones de tratamiento para las primeras fases de la enfermedad. Añadió que la enfermedad progresa lentamente, por lo que los oftalmólogos pueden verla venir.
Las primeras etapas que estamos tratando de comprender y que ya se ha iniciado y que los oftalmólogos pueden diagnosticar en la clínica, porque pueden observar estos depósitos grasos en la parte posterior del ojo. Y así sabes que la etapa temprana ya ha comenzado», dijo.
«Ahora bien, si se entiende qué es lo que provoca la muerte de esos vasos sanguíneos en esas fases iniciales, probablemente podamos ralentizar la progresión».
De esta manera, es factible que el paciente nunca experimente la pérdida de visión, que es una queja frecuente entre aquellos que reciben tratamiento en la clínica, explicó Ghosh. Al ralentizar la progresión de la enfermedad, es posible preservar la visión, ya que una vez que se pierde, su restauración puede ser prácticamente imposible.
Para investigar esta enfermedad, Ghosh se basa en un abordaje multidisciplinar, derivado de su formación en ingeniería, que incluye una licenciatura en ingeniería química. También es doctor en ingeniería biomédica y, con los años, se ha adentrado en la medicina y la investigación de la visión.
«Estamos investigando la rigidez de los vasos sanguíneos en las etapas iniciales de la DMAE«, explica. «En otras palabras, cómo un vaso sanguíneo normal, que al tacto es como una pajita de plástico, se vuelve rígido y se siente como una tubería. Recientemente descubrimos que este endurecimiento ocurre en los vasos sanguíneos en las primeras etapas de la DMAE, en comparación con el normal envejecimiento de los ojos.
Ghosh explicó que los vasos de los ojos con DMAE se vuelven mucho más rígidos y, una vez que esto sucede, esos vasos se vuelven más susceptibles a la pérdida de células madre pluripotentes inducidas (iPS), lo cual se sabe que ocurre.
El siguiente paso, según Ghosh, es determinar cómo evitar que se produzca el endurecimiento, y cree que es posible recuperar las células.
«Ese es el artículo que publicamos el año pasado, en el que decimos que si entendemos los mecanismos que contribuyen al endurecimiento de estos vasos sanguíneos en el ojo en la DMAE temprana y cuándo podríamos usar medicamentos que puedan prevenir que esto suceda», dijo. «También puedes prevenir la degeneración de estas diferentes células iPS que experimentan los pacientes con DMAE. Y eso es a lo que me refiero con multidisciplinariedad, porque el enfoque convencional para entender la DMAE ha sido que es una enfermedad que resulta de anomalías genéticas o bioquímicas, lo que estamos demostrando es que también resulta de anomalías físicas que se manifiestan en forma de rigidez de los vasos sanguíneos. Y es ahí donde traemos la multidisciplinariedad a este enfoque».
De cara al futuro, Ghosh afirma que los investigadores seguirán examinando el papel que desempeña la rigidez en la progresión de la DMAE y los cambios biológicos que se producen como consecuencia. Esto puede incluir la detección de genes de la rigidez y el examen de la biología de las células y cómo responden en función de los factores de riesgo.
«Ahora estamos sugiriendo que la rigidez es uno de los principales factores de riesgo, y eso es lo que queremos seguir investigando para determinar a qué nivel contribuye la biología endotelial a la enfermedad», afirmó.
Además, Ghosh afirmó que espera poder colaborar con expertos en diagnóstico por imagen que puedan ayudar a los investigadores a diagnosticar los cambios en la rigidez de los vasos en pacientes diagnosticados de DMAE.
«Si la rigidez es un fenómeno real, sería estupendo saber cuándo cambia y, si es así, en qué medida lo hace en distintos pacientes con DMAE temprana«, afirmó.
A fin de desarrollar tratamientos para la enfermedad dirigidos al gran número de pacientes que no se benefician de las opciones terapéuticas actuales, Ghosh afirmó que los investigadores tendrán que identificar dianas moleculares a las que dirigirse, que es donde está el futuro.
«El impulso, desde mi punto de vista, debe seguir estando en la ciencia básica», dijo. «Pero cuando se habla con los médicos, también se les pide que busquen nuevas formas de administrar el fármaco, que no se limiten a las inyecciones intrarretinianas o intravítreas. Ésa es la vía habitual ahora mismo».
Ghosh señaló que si los mismos fármacos pudieran administrarse por vía oral para viajar por el cuerpo y afectar a ambos ojos simultáneamente, sería un gran logro.
«No trabajamos en ese sentido», concluyó. «Sé que hay un gran impulso en el campo de la investigación de la DMAE que intenta conseguir formas más inteligentes de administrar fármacos que puedan reducir la necesidad de inyecciones intraoculares».
Las tendencias pueden cambiar el paradigma del tratamiento de la DMAE
Referencias:
Wong WL, Su X, Li X, et al. Global prevalence of age-related macular degeneration and disease burden projection for 2020 and 2040: a systematic review and meta-analysis. Lancet Glob Health. 2014;2:e106-e116.
Cabral de Guimaraes TA, Daich Varela M, Georgiou M, Michaelides M. Treatments for dry age-related macular degeneration: therapeutic avenues, clinical trials and future directions. Br J Ophthalmol. 2022;106:297-304.
Traducción: Asociación Mácula Retina
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