Nuevos biomarcadores de la atrofia geográfica

Nuevos biomarcadores de la atrofia geográfica

La imagen multimodal es ahora la norma para diagnosticar la DMAE seca: esto es lo que debe saber.

DE UN VISTAZO

• La adopción de la imagen multimodal condujo a una definición actualizada de los estadios y la progresión de la DMAE.
• La nueva nomenclatura para clasificar la atrofia relacionada con la DMAE en la OCT incluye la atrofia incompleta del epitelio pigmentario de la retina (EPR) y de la retina externa y la atrofia completa del EPR y de la retina externa.
• La función visual disminuye antes de que se diagnostique la afectación foveal, y existe una gran variación en la agudeza visual.

La DMAE es una enfermedad multifactorial que implica una interacción mal definida entre el envejecimiento, la genética y los factores ambientales asociados al estrés oxidativo, la inflamación y el deterioro del funcionamiento de la matriz extracelular en la retina, principalmente en la mácula. La clasificación de la DMAE -tradicionalmente vinculada a la presencia y el tamaño de las drusas y a la presencia de cambios pigmentarios u otros signos de atrofia- proporciona estimaciones pronósticas de la progresión de la enfermedad. A diferencia de la DMAE temprana, la DMAE intermedia (DMAEi) tiene una mayor tasa de progresión a DMAE tardía, definida como el desarrollo de atrofia geográfica (AG) o neovascularización macular subfoveal (NVM).1 Un estudio reveló que el riesgo de progresión a DMAE avanzada a los 5 años era del 0,4% para los ojos sin drusas grandes o anomalías pigmentarias y del 47% para los ojos con drusas grandes bilaterales y anomalías pigmentarias.²

La atrofia geográfica (AG) tiene ahora una opción de tratamiento con la aprobación de pegcetacoplan (Syfovre, Apellis Pharmaceuticals). Se están llevando a cabo importantes investigaciones para comprender mejor el posible paradigma de tratamiento de los pacientes con DMAE avanzada, especialmente la selección de aquellos con características de imagen de alto riesgo de progresión a DMAE tardía.³ Por ello, los clínicos deben ser capaces de identificar a los pacientes con DMAE avanzada que presentan un alto riesgo de progresión.

UN NUEVO ESTÁNDAR PARA EL DIAGNÓSTICO POR IMAGEN DE LA DMAE

Aunque la oftalmoscopia y la fotografía del fondo del ojo en color (CFP) han sido el estándar para el examen y la estadificación de la DMAE, la adopción de otras modalidades de imagen –como la autofluorescencia del fondo del ojo (FAF), la imagen en el infrarrojo cercano (NIR) y la OCT– llevó al grupo de la Classification of Atrophy Meeting (CAM) a actualizar la definición de los estadios de la DMAE y la progresión. En la actualidad, el diagnóstico por imagen multimodal debería ser rutinario para un diagnóstico y pronóstico adecuados de la DMAE.

Se destacó especialmente la OCT por su capacidad para:

• proporcionar una mayor precisión en la evaluación de la retina de forma volumétrica, dada su alta resolución axial;
  
• permitir a los clínicos evaluar de forma independiente cada capa de la retina y detectar signos precoces de patología;
  
• producir una imagen «en face», que puede utilizarse para delimitar los bordes de la atrofia y correlacionarse directamente con otras modalidades de obtención de imágenes;
  
• calcular los índices de agrandamiento relacionados a lo largo del tiempo; y
  
• proporcionar tantas exploraciones como sea necesario en una sola visita.

Drusas y focos hiperreflectantes

Diversos estudios de imagen mediante OCT han evaluado los factores de riesgo clásicos de las tasas de progresión de la DMAE, como la concentración de drusas y los cambios pigmentarios (visualizados en la OCT como focos hiperreflectantes [HRF]). Se observó un aumento del riesgo de progresión con el aumento de las mediciones basales del área y el volumen de drusas, así como con la presencia de HRF.^2,5,6

Abdelfattah et al observaron que los ojos con un volumen de drusas de al menos 0,03 mm3 tenían un riesgo cuatro veces mayor de desarrollar membranas neovasculares (MNV) o atrofia geográfica (AG) en un plazo de 2 años, mientras que Christenbury et al observaron un riesgo cinco veces mayor de desarrollar atrofia geográfica (AG) en un plazo de 2 años en ojos con HRF en comparación con ojos sin focos hiperreflectantes basales.^7,8

Pseudodrusas reticulares y drusas calcificadas

Las pseudodrusas reticulares (RPD), también conocidas como depósitos drusenoides subretinianos, suelen encontrarse en las regiones superiores de la mácula y representan un mayor riesgo de progresión de la DMAE.9-12 Chan et al descubrieron que la prevalencia de RPD (mejor visualizada con imágenes NIR) variaba con el estadio de la DMAE, con la mayor prevalencia en ojos con DMAE intermedia (62,6%).¹¹ Además, Zweifel et al demostraron que la presencia de RPD se asociaba con un riesgo casi tres veces mayor de progresión a DMAE tardía.¹²

Las drusas calcificadas (DAC) son frecuentes en la DMAE intermedia y tienen un alto valor pronóstico para el desarrollo de DMAE tardía.^13-16 Tan et al descubrieron que la reflectividad interna heterogénea dentro de las drusas (causada por nódulos multilobulares de fosfato cálcico cristalino) estaba presente en el 45% de los ojos con DMAI y se asociaba con el desarrollo de DMAE tardía en el plazo de 1 año (odds ratio: 6,36).¹⁶ Liu et al descubrieron que el 42,7% de los ojos con DMAE intermedia tenían drusas calcificadas (DAC), y que la mayoría de las DAC se convertían en áreas de AG, independientemente del aspecto exacto del B-scan.¹³ Por lo tanto, la DAC debe tenerse en cuenta en la evaluación del riesgo de DMAE.

Definición de la atrofia en la OCT

Dado que la AG se definió originalmente en la PPC, el grupo CAM desarrolló una nueva nomenclatura para clasificar la atrofia relacionada con la DMAE en la OCT: atrofia incompleta del epitelio pigmentario de la retina (EPR) y de la retina externa (iRORA) y atrofia completa del EPR y de la retina externa (cRORA, Figura 1). cRORA corresponde a un área de al menos 250 µm en un único B-scan horizontal que muestra lo siguiente:

1. atenuación o pérdida completa del EPR, así como

2. un defecto de hipertransmisión (hiperTD) correspondiente en la zona de cambio del EPR, y

3. signos de degeneración de los fotorreceptores, como hundimiento de la capa nuclear interna (INL) o de la capa plexiforme externa; adelgazamiento de la capa nuclear externa; presencia de una cuña hiporreflectante en la capa de fibras de Henle; o alteración de la membrana limitante externa (ELM) o de la zona elipsoide (EZ), todo ello en ausencia de un desgarro del EPR.

La retina externa (iRORA) se refiere a un área horizontal de B-scan que presenta algunas, pero no todas, las características de la retina externa (cRORA) (Figuras 2 y 3).^4,17

 

 

Los investigadores están trabajando para determinar la utilidad de identificar las lesiones iRORA y evaluar su riesgo de progresión a cRORA en la OCT y/o GA en la PPC.

Aunque existe cierta variabilidad en la estratificación del riesgo de progresión, las características iRORA implican un mayor riesgo de progresión a cRORA. Por ejemplo, Corradetti et al observaron que aproximadamente el 93% de las lesiones iRORA se convertían en cRORA en un plazo de 24 meses, mientras que Wu et al observaron que las lesiones iRORA se convierten en atrofia geográfica (AG) en la PPC en un porcentaje de aproximadamente el 3% a los 24 meses y del 10% a los 30 meses.^18,19

Otro precursor de la AG en la OCT es la AG incipiente (AGn), que se define como la presencia de una cuña hiporreflectante en la capa de fibras de Henle y/o hundimiento del INL y la capa plexiforme externa con o sin EPR o hiperTD; Wu et al observaron que la AGn tenía una tasa de conversión a atrofia geográfica (AG) en la PPC mucho mayor que el iRORA en un plazo de 24 meses (38% frente a 3%).^19,20

La atrofia puede observarse mucho antes en la OCT que en la PPC, y la nGA tiene criterios más específicos que el iRORA. Por lo tanto, estos hallazgos muestran que el iRORA se convertirá en cRORA (es decir, verdadera atrofia irreversible de la retina) en un tiempo relativamente corto, pero puede pasar desapercibido en la PPC hasta mucho más tarde.

Además, el iRORA puede significar que ya se ha producido un daño funcional irreversible (es decir, el iRORA y los cambios visuales relacionados pueden ser clínicamente similares al cRORA y los cambios visuales relacionados). Trivizki et al demostraron que muchas lesiones del cRORA se clasifican erróneamente como iRORA porque los criterios diagnósticos del iRORA no incorporan todas las dimensiones de las lesiones atróficas; la zona atrófica cumpliría los criterios del cRORA si se evaluaran los B-scan verticales y diagonales con los B-scan horizontales.²¹

HiperTD En Face

Como alternativa a la iRORA/cRORA mediada por OCT, las hiperTD en la capa coroidea (vistas como áreas brillantes en imágenes de OCT en face situadas en la segmentación sub-RPE con bordes de 64 µm a 400 µm por debajo de la membrana de Bruch) proporcionan una característica fiable, reproducible e independiente y un factor de riesgo de AG.22-24 En comparación con los criterios de gradación iRORA/cRORA, la gradación de los hiperTD mediante imágenes en face permite: medir la dimensión lineal mayor (GLD) de una lesión en cualquier vector (no sólo horizontalmente); realizar una comparación visual directa con otras modalidades de imagen de la DMAE, como CFP, NIR y FAF; y realizar una evaluación rápida de toda la región de exploración. Los estudios muestran que los hiperTD con un GLD de al menos 250 µm persistirán probablemente durante al menos 3 años, se correlacionan fuertemente con la nGA (79%) y significan un riesgo 80 veces mayor de formación de cRORA en un plazo de 3 años. Aunque se ha observado que los hiperTD de menor tamaño son transitorios y no están tan correlacionados con el desarrollo de atrofia, pueden significar zonas de riesgo del EPR, ya que pueden considerarse iRORA.^23,24

EVALUACIÓN DEL RIESGO DESPUÉS DE LA ATROFIA GEOGRAFICA (AG)

Una vez que se forman iRORA/cRORA, nGA o hiperTD en un ojo, es probable que se desarrollen más lesiones en el mismo ojo y en el ojo contralateral. Además, una vez que la atrofia geográfica (AG) se desarrolla en la OCT y/o la PPC, ciertas características (es decir, lesiones más grandes, multifocalidad y localización extrafoveal) se asocian con mayores tasas de crecimiento.^25-30 En particular, aunque las lesiones subfoveales de atrofia geográfica (AG) pueden correlacionarse con grandes caídas en la agudeza visual, la función visual disminuye antes de que se diagnostique la afectación foveal, y existe una gran variación en la agudeza visual incluso cuando las imágenes sugieren una agudeza visual muy afectada. Por lo tanto, la agudeza visual no es un indicador fiable de la gravedad de la enfermedad.^30,31

Por último, como recomendó el grupo CAM, las imágenes multimodales como la FAF pueden proporcionar información adicional para la evaluación del riesgo. Aunque la atrofia geográfica (AG) corresponde a la hipoautofluorescencia, las tasas de crecimiento de la AG difieren en función de la extensión y el patrón de la hiperautofluorescencia. La ausencia de hiperautofluorescencia o los patrones focales de hiperautofluorescencia se relacionan con tasas de crecimiento de GA lentas (0,38 a 0,81 mm2/año), los patrones difusos y en banda tienen tasas de crecimiento superiores al doble (1,77 a 1)³². Además, la extensión de la hiperautofluorescencia que rodea las lesiones de AG, que representa el EPR de riesgo, se correlaciona positivamente con las tasas de crecimiento de AG por lesión³³.

Nuestro conocimiento de la presencia y las características de drusas, CaD, HRF, RPD, iRORA/cRORA, nGA e hiperTD, así como de los riesgos asociados a estos hallazgos de imagen, es clínicamente relevante para determinar qué pacientes se beneficiarán más de un tratamiento precoz.

Referencias