Nuevos datos de un estudio clínico de fase 1/2 de terapia génica con botaretigene sparoparvovec para pacientes con retinosis pigmentaria ligada al cromosoma X (XLRP)

MeiraGTx ha anunciado los datos de primera línea del estudio clínico de fase 1/2 MGT009 (NCT03252847) de botaretigene sparoparvovec (anteriormente denominado AAV-RPGR), una terapia génica en desarrollo para el tratamiento de pacientes con retinosis pigmentaria ligada al cromosoma X (XLRP) con variantes causantes de la enfermedad en el gen RPGR.

El tratamiento con botaretigene sparoparvovec resultó ser generalmente seguro y bien tolerado, y se demostraron mejoras significativas en múltiples criterios de valoración en cada uno de los tres dominios de la visión -la función retiniana, la función visual y la visión funcional- en los participantes tratados con botaretigene sparoparvovec en comparación con el brazo de control aleatorizado no tratado del estudio a los 6 meses del tratamiento.

MeiraGTx y Janssen Pharmaceuticals, Inc. (Janssen), una de las compañías farmacéuticas Janssen de Johnson & Johnson, están desarrollando conjuntamente botaretigene sparoparvovec como parte de una colaboración más amplia para desarrollar y comercializar terapias génicas para el tratamiento de enfermedades hereditarias de la retina.

En las fases de escalada de dosis y expansión del estudio MGT009, se observaron mejoras en la visión a los 6 meses en las personas tratadas con dosis bajas e intermedias de botaretigene sparoparvovec en comparación con el brazo de control concurrente aleatorizado. Se demostraron mejoras en la sensibilidad de la retina en la perimetría estática, utilizando tanto el análisis de respuesta puntual como el análisis de sensibilidad media de la retina; la visión funcional en una evaluación de la movilidad guiada por la visión (VMA); y otras medidas de la función visual y la visión funcional, incluyendo la agudeza visual utilizando ETDRS y las medidas de resultados informadas por los pacientes.

«El XLRP se caracteriza por una pérdida de campo visual de aparición temprana, con una dificultad inicial para funcionar en condiciones de poca luz, seguida de una progresión hacia la ceguera y una pérdida de independencia asociada a la edad adulta temprana en la mayoría de los pacientes», dijo Michel Michaelides, investigador del ensayo MGT009, oftalmólogo consultor del Moorfields Eye Hospital y profesor de oftalmología del Moorfields Eye Hospital y del University College London. «Estos datos demuestran el potencial del tratamiento con botaretigene sparoparvovec para tener un impacto que cambie la vida en la visión de los pacientes con XLRP, para los que no hay ninguna opción terapéutica disponible actualmente.»

Alexandria Forbes, PhD, presidenta y directora ejecutiva de MeiraGTx, dijo que la empresa se siente alentada por estos datos, que demuestran una mejora tras el tratamiento con botaretigene sparoparvovec en comparación con un grupo de control aleatorio no tratado en una serie de criterios de valoración relevantes para esta grave enfermedad.

«Estos datos nos dan una mayor confianza en el potencial de botaretigene sparoparvovec para mejorar sustancialmente la vida de los miles de pacientes con XLP», explicó Forbes.

Forbes también señaló que, mientras la empresa continúa reclutando para el estudio de fase 3 de Lumeos, está aprovechando su infraestructura de fabricación y calidad GMP de principio a fin para preparar el posible suministro comercial.

El estudio de fase 3 Lumeos (NCT04671433) de botaretigene sparoparvovec para el tratamiento de pacientes con XLRP con variantes causantes de la enfermedad en el gen RPGR está dosificando activamente a los pacientes.

El estudio clínico de fase 1/2 MGT009 consta de tres fases: escalada de dosis, confirmación de dosis pediátrica y una fase de expansión. En la fase de escalada de dosis, los sujetos fueron tratados con 3 dosis escaladas de botaretigene sparoparvovec; una dosis baja de 2x1011vg/mL, una dosis intermedia de 4×1011 vg/mL, y una dosis alta de 8×1011 vg/mL. En la fase de expansión, los sujetos fueron asignados al azar a un tratamiento inmediato con una de las dos dosis, la baja o la intermedia, o a un brazo de control paralelo sin tratamiento aplazado.

Según la empresa, a los 6 meses, los pacientes de control no tratados fueron aleatorizados para recibir las dosis de tratamiento bajas o intermedias. A lo largo del estudio MGT009, un total de 42 pacientes varones adultos fueron tratados con botaretigene sparoparvovec en 3 dosis y 3 niños fueron tratados con la dosis intermedia. Cada paciente fue tratado con la administración subretiniana de botaretigene sparoparvovec en un solo ojo.

El criterio de valoración principal del estudio clínico de fase 1/2 MGT009 es la seguridad en todos los pacientes tratados con botaretigene sparoparvovec (n = 45), con criterios de valoración exploratorios de la eficacia que miden los cambios en las evaluaciones de cada uno de los tres dominios de la visión (función retiniana, función visual y visión funcional) en puntos temporales preespecificados después del tratamiento.

Resultados de seguridad

Los resultados de seguridad de MGT009 demuestran que botaretigene sparoparvovec es generalmente seguro y bien tolerado. La mayoría de los acontecimientos adversos (EA) estuvieron relacionados con el procedimiento quirúrgico de administración, fueron transitorios y se resolvieron sin intervención. No hubo acontecimientos que limitaran la dosis. Se observó un total de 3 Reacciones Adversas Graves (RAG) en el estudio clínico global de Fase 1/2 de MGT009. Se observaron 2 Reacciones Adversas Graves (RAG) en la fase de escalada de dosis del estudio (n = 10; 1 desgarro de retina y 1 panuveítis en la cohorte de dosis baja), que ya se habían notificado anteriormente. Se observó un único RAG adicional en la fase de ampliación de dosis del estudio (n = 32). Este RAG fue un aumento de la PIO y se resolvió con el tratamiento. No se observaron RAG en la cohorte de confirmación de la dosis pediátrica.

Tras la aplicación de un régimen profiláctico de esteroides modificado, también se observó una reducción de los RAG relacionados con la inflamación en la fase de expansión del estudio.

Visión funcional

Rendimiento en la evaluación de la movilidad ocular (VMA) a niveles bajos de iluminación. La mejora relativa en los pacientes tratados en comparación con los no tratados aumentó a medida que los niveles de iluminación se oscurecían progresivamente (los valores p nominales fueron de 0,008, 0,005 y 0,008 a lux 16, 4 y 1 respectivamente).

Según los investigadores, se observó una mejora significativa en el dominio de la iluminación extrema del PRO relacionado con la enfermedad a los 6 meses (valor p nominal = 0,020), y también se observaron tendencias de mejora en los demás dominios de resultados comunicados por los pacientes.

Además, la agudeza visual ETDRS (valor p nominal = 0,031), y la media de la RSE en la zona central de 10 grados de la retina (valor p nominal < 0,001).

Los criterios de respuesta mostraron una mejora de al menos 7 dB con respecto a la línea de base en 5 o más loci individuales, y los mismos 5 loci mostraron una mejora en 2 puntos temporales después del tratamiento. A las 26 semanas, 5/22 (22,7%) de los pacientes tratados cumplían los criterios de respuesta, en comparación con 0/11 (0%) en el brazo de control paralelo aleatorizado. La tasa de respuesta en el brazo tratado mejoró aún más a las 52 semanas hasta llegar a 10/21 (47,6%).

En base a estos resultados, las mejoras observadas en cada uno de los tres dominios visuales son totalmente acordes con los desafíos de la vida real que experimentan los pacientes con XLRP, que tienen marcadas dificultades funcionales, especialmente con niveles de luz bajos.

Según la empresa, se presentarán datos adicionales del MGT009 en reuniones médicas en el segundo semestre de este año 2022.

 

Traducción: Asociación Mácula Retina

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