Patologías degenerativas de la retina y posibles terapias

Patologías degenerativas de la retina: panorama general y posibles terapias.

Degeneración de la retina

Las enfermedades degenerativas de la retina, incluida la retinosis pigmentaria (RP) y la degeneración macular relacionada con la edad (DMAE), afectan a millones de personas en todo el mundo.

Estos trastornos se caracterizan por la pérdida progresiva de las células fotorreceptoras de bastón y cono de la retina, lo que conlleva déficits visuales permanentes e incluso ceguera.

La retinosis pigmentaria es un conjunto de enfermedades hereditarias caracterizadas por la pérdida progresiva de fotorreceptores de bastón y cono que comienza en la retina periférica y avanza hacia la retina central, lo que finalmente lleva a la ceguera completa en casos avanzados.

La DMAE también es una enfermedad degenerativa progresiva que comienza con la acumulación de drusas blandas (depósitos de proteínas y lípidos) en la retina central, seguida de la degeneración de las células del epitelio pigmentario de la retina.

En la atrofia geográfica (DMAE seca), estas etapas iniciales son seguidas por la degeneración de las células fotorreceptoras en la mácula, la parte central de la retina, causando una pérdida de visión localizada.

En la DMAE neovascular (húmeda), los vasos sanguíneos anormales crecen debajo de la retina, que luego pueden filtrarse y dañar la mácula. Si bien existen tratamientos para la DMAE húmeda, todavía no hay tratamiento para los pacientes con atrofia geográfica. Sin un medio para restaurar la función visual, los pacientes con RP y atrofia geográfica se enfrentan a la posibilidad de pérdida de visión irreversible.

Remodelación de la retina

Los cambios patológicos que tienen lugar en la retina durante la degeneración de la retina no se limitan únicamente a los fotorreceptores. De hecho, se lleva a cabo un extenso programa de remodelación de la retina después de la degeneración de los fotorreceptores en las retinas con RP y DMAE.

La remodelación de la retina en la PR consta de varios aspectos diferentes y ocurre en diferentes etapas, avanzando con la progresión de la enfermedad.

La fase I de la remodelación de la retina es el período de pre degeneración que se caracteriza principalmente por la aparición de marcadores de estrés de los fotorreceptores.

La Fase II es el período de pérdida de fotorreceptores acompañado por la remodelación glial de la capa nuclear externa, que deja un sello glial entre la retina neural remanente y el EPR / coroides remanente.

La fase III es un período prolongado, de por vida, de remodelación neural, glial y vascular de la retina sobreviviente que involucra una gran cantidad de cambios moleculares y celulares diferentes.

Algunos de estos cambios incluyen la muerte de las células neuronales, los cambios en la morfología neuronal y la migración aberrante de las neuronas de la retina, de novo neuritogénesis , la formación de micro neuromas, el recableado de la red.

Durante la fase III, también se produce la muerte celular progresiva de células bipolares, horizontales y amacrinas, mientras que las células ganglionares de la retina se salvan en gran medida incluso en las etapas finales de la degeneración de la retina. Además de estos cambios estructurales, las últimas etapas de la degeneración de la retina están acompañadas por cambios funcionales en las neuronas retinianas supervivientes, como la hiperactividad de las células ganglionares de la retina.

Este fenómeno es clínicamente relevante porque muchos tratamientos que restauran la visión crean estímulos que luego se superponen a un mayor nivel de fondo de la actividad retiniana, lo que puede reducir la sensibilidad o la agudeza espacial de la visión resultante.

La etapa final de la remodelación de la retina es una retina carente de muchos tipos de neuronas e incapaz de transmitir información visual coherente a los centros de procesamiento cerebral finales.

Estrategias terapéuticas para la restauración de la visión

Varios tratamientos diferentes para las enfermedades degenerativas de la retina se encuentran actualmente en ensayos clínicos o ya se están utilizando en la clínica.

Las mutaciones genéticas hereditarias que causan la degeneración de los fotorreceptores se pueden corregir mediante el uso de una terapia de reemplazo génico, en la que una copia del gen de tipo salvaje se expresa en células que albergan la mutación, lo que ralentiza o incluso detiene la progresión de la enfermedad.

Algunas mutaciones corregidas con la terapia génica incluyen a los genes responsables de la amaurosis congénita de Leber, el síndrome de Usher y la retinosquisis juvenil ligada al cromosoma X.

El trasplante de fotorreceptores derivados de células madre puede restaurar las respuestas de luz de la retina a ratones ciegos, y los trasplantes de epitelio pigmentario de la retina han mejorado la función visual en algunos pacientes con DMAE o con la enfermedad de Stargardt.

En principio, las terapias de reemplazo de genes y células serán más beneficiosas en los casos menos avanzados de degeneración de la retina donde alguna función visual permanece intacta, pero se están desarrollando otros métodos para tratar la degeneración de la retina más avanzada, después de que se hayan perdido completamente los conos y los bastones.

Las prótesis retinianas multielectrodo implantadas quirúrgicamente como el Argus II (un chip epiretinal) y el Alpha-IMS (un chip subretinal) pueden estimular eléctricamente la actividad de las células ganglionares de la retina (RGC) y otras neuronas de la retina, restaurando la percepción de la luz en pacientes ciegos con retinosis pigmentaria.

En lugar de estimular la retina, también se puede implantar una prótesis retiniana electrónica en la corteza visual directamente, sin pasar por gran parte de los circuitos para el procesamiento de la información visual. Aunque uno de estos implantes corticales, el Orion, fue aprobado recientemente para ensayos clínicos en los Estados Unidos, aún no está claro si la estimulación cortical será ventajosa sobre la estimulación retiniana.

Como una alternativa a la estimulación eléctrica, la expresión viral de opsinas microbianas sensibles a la luz (optogenética) en las neuronas de la retina que sobreviven después de la muerte de los fotorreceptores también puede restaurar las respuestas visuales en modelos ciegos en animales con retinosis pigmentaria.

Todas estas estrategias han demostrado ser prometedoras ya sea para prevenir la pérdida de la visión o para restaurar la función visual en modelos animales de degeneración de la retina y, en algunos casos, incluso en pacientes humanos, pero cada estrategia requiere una mejora significativa para superar sus deficiencias.

La terapia de reemplazo génico ofrece un gran beneficio terapéutico potencial porque el tratamiento puede iniciarse incluso antes de que se pierda la función visual. Sin embargo, el reemplazo de genes puede ser menos efectivo en casos más avanzados de degeneración retiniana, cuando ya se ha producido la muerte de células fotorreceptoras.

Además, cada terapia de reemplazo de genes debe adaptarse a un gen específico y probarse en ensayos clínicos a largo plazo separados, lo que complica la ruta hacia la clínica  y requerirá nuevos estándares en el control de calidad y el monitoreo a largo plazo de los pacientes tratados.

La posible permanencia de las terapias genéticas y de células madre podría ser beneficiosa en ausencia de complicaciones, pero la posibilidad de efectos adversos irreversibles requiere una implementación cuidadosa y deliberada en los seres humanos. Incluso más que las terapias genéticas, los tratamientos con células madre se enfrentan a una ruta de traslación complicada, sin que ninguno haya sido aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos.

Los implantes de retina, aunque son efectivos para restaurar alguna función visual en pacientes ciegos, se enfrentan a una diferente serie de retos. Estos implantes requieren cirugía invasiva y dependen de la estimulación eléctrica extracelular de las células ganglionares de la retina, que pueden ser citotóxicos a altas intensidades de estímulo.

Además, la agudeza espacial de los implantes de retina está limitada por el número de electrodos de estimulación, que es 60 para el implante Argus II y 1500 para el Alpha-IMS, aunque actualmente se están desarrollando implantes retinianos fotovoltaicos más nuevos con electrodos más densos.

Los virus utilizados para la terapia génica optogenética pueden tener efectos fuera del objetivo y pueden provocar respuestas inflamatorias. Además, la seguridad a largo plazo de las opsinas microbianas en el ojo humano aún se desconoce y deberá ser estudiada cuidadosamente..

Estado traslacional de las terapias actuales para restablecer la visión

Las diversas terapias de restauración de la visión que se mencionaron anteriormente se encuentran en diferentes etapas del desarrollo traslacional. Los implantes de retina Argus II y Alpha-IMS están aprobados por FDA / CE Mark y actualmente se utilizan en la clínica en los Estados Unidos y / o Europa.

Los implantes supracoroideos, que son más simples y menos invasivos quirúrgicamente que los implantes epiretinales o subretinianos, se encuentran actualmente en fase de ensayos clínicos.

Se están llevando a cabo varios ensayos clínicos de terapia de reemplazo génico para una variedad de enfermedades hereditarias de degeneración de la retina. La primera de estas terapias, un tratamiento para la degeneración retiniana hereditaria causada por mutaciones en el gen RPE65, ha recibido recientemente la aprobación de la FDA y actualmente se está utilizando en la clínica.

Actualmente se están llevando a cabo varios ensayos clínicos con células madre para tratar la retinosis pigmentaria o la DMAE, con algunos resultados preliminares prometedores.

El primer ensayo clínico de una terapia génica optogenética (canalrodopsina) también está actualmente en curso (NCT02556736), aunque puede pasar algún tiempo antes de que se conozcan los resultados.

En general, el campo de la restauración de la visión ha sufrido una transformación dramática en la última década, con varias estrategias terapéuticas diferentes que ahora se utilizan en la clínica y otras más se están evaluando en ensayos clínicos. Si bien se han logrado grandes avances, todavía hay espacio para mejoras adicionales para las patologías degenerativas de la retina y sus posibles terapias.

La extensión o etapa de la degeneración de la retina y la remodelación de la retina que la acompaña es una consideración importante para identificar la estrategia terapéutica más relevante para un paciente en particular.

En las primeras etapas de la degeneración de la retina, antes de que se pierdan los fotorreceptores, la terapia de reemplazo de genes podría ser la más apropiada, ya que puede prevenir cualquier pérdida futura de la visión. Debido a que las prótesis retinianas y las proteínas optogenéticas estimulan las neuronas retinianas supervivientes de manera indiscriminada, pueden interferir con la función visual mediada por fotorreceptores en las primeras etapas de la degeneración retiniana, lo que las convierte en una opción de tratamiento menos deseable para estos pacientes.

En etapas posteriores de la degeneración de la retina, cuando se han perdido algunos fotorreceptores pero el alcance de la remodelación de la retina no es demasiado grave, las terapias con células madre podrían funcionar bien si estas células pueden integrarse en los circuitos de la retina restantes.

En los casos avanzados de degeneración de la retina, una vez que la mayoría o todos los fotorreceptores se han perdido y la remodelación de la retina está en marcha, la terapia de reemplazo de genes ya no puede ser beneficiosa. Del mismo modo, las células madre pueden tener mayores dificultades para diferenciarse en el (los) tipo(s) de células faltantes in vivo y establecer las conexiones sinápticas apropiadas en casos avanzados de degeneración retiniana.

En estos pacientes, las prótesis retinianas electrónicas, la terapia génica optogenética y los conmutadores de fotos químicos pueden ser más adecuados.

Las últimas etapas de la degeneración de la retina y la remodelación de la retina ofrecen algunas oportunidades únicas para la terapia génica optogenética y la terapia con fotointerruptor químico. Estas terapias se dirigen principalmente a las células bipolares restantes y / o a las células ganglionares de la retina, que sobreviven después de la pérdida de los fotorreceptores.

 

 

Traducción: Asociación Mácula Retina.

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