Plan de acción para terapias regenerativas de enfermedades oculares
La implementación de terapias regenerativas a las enfermedades oculares neuronales requiere una hoja de ruta específica para la naturaleza de las enfermedades objetivo, la población de pacientes, las metodologías para evaluar los resultados y otros factores. Este comentario se centra en cuestiones críticas para implementar terapias regenerativas oculares relevantes para las neuronas retinianas a ensayos clínicos en humanos.
Texto principal
Introducción
La ceguera irreversible generalmente es el resultado de la pérdida de neuronas e incluye las principales causas de ceguera en todo el mundo (glaucoma), en los países desarrollados (degeneración macular) y otras enfermedades de la retina y el nervio óptico. Las principales clases de neuronas degeneradas o células de soporte de la retina están asociadas con la mayoría de estas enfermedades, particularmente los fotorreceptores y las células epiteliales pigmentarias de la retina (EPR) en enfermedades de la retina y las células ganglionares de la retina (CGR) en el glaucoma y otras enfermedades del nervio óptico. Las terapias regenerativas para recuperar la pérdida de visión son el objetivo de la National Eye Institute Audacious Goals (nei.nih.gov/audacious), y en los diez años desde que comenzó ha habido tremendos avances dentro de la iniciativa y en otros lugares en la producción de neuronas retinianas diferenciadas, mejorando su conectividad con otras células, desarrollando técnicas innovadoras de imagen y extendiendo el trabajo con células madre desde animales inferiores hasta primates no humanos.
Gran parte del trabajo de la Audacious Goals Initiative (La Iniciativa de Metas Audaces (AGI) para la Medicina Regenerativa es un esfuerzo del Instituto Nacional del Ojo (NEI) para ampliar los límites de la ciencia de la visión y restaurar la visión a través de la regeneración de la retina) se centra en utilizar una variedad de modelos moleculares, in vitro y animales para desarrollar el conocimiento necesario para su eventual implementación a pacientes humanos que han sufrido pérdida de visión como resultado de enfermedades como el glaucoma, la degeneración macular, la retinopatía diabética y muchas más. Ha habido avances significativos en la comprensión y desarrollo de la reprogramación de células madre embrionarias humanas (hESC) o células madre pluripotentes inducidas (iPSC) en fotorreceptores, CGR o células EPR para tratar enfermedades retinianas.
Si los hallazgos preclínicos se pueden trasladar al uso humano, revolucionaría la vida de millones de personas en todo el mundo. Este documento proporciona una hoja de ruta para trasladar estos emocionantes estudios del laboratorio a la clínica (Figura 1).
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Representación esquemática de los principales pasos en la utilización de datos animales preclínicos a ensayos clínicos de fase 1, y luego a la fase 2.
Desafíos asociados con el desarrollo translacional
Seguridad
La seguridad es el primer y principal problema asociado con las terapias de primera aplicación en humanos. El rechazo es un desafío importante para el trasplante heterólogo, como la diferenciación de células madre embrionarias, pero menos para la diferenciación de células madre pluripotentes inducibles (iPSC), la reprogramación de células endógenas como las células de Müller glía. Si bien se considera que el espacio subretiniano es «inmunológicamente privilegiado», estudios en animales han sugerido que el trasplante de epitelio pigmentario retiniano (RPE), por ejemplo, puede desencadenar respuestas inmunitarias que conducen al rechazo del injerto. Enfoques para manejar el rechazo potencial incluyen el uso de tejidos derivados de iPSC, el uso de tejido derivado de iPSC con genes HLA eliminados, y la inmunomodulación sistémica y local utilizada para otras formas de uveítis. Dado que la inmunomodulación ha tenido éxito en permitir el trasplante de tejidos sólidos alogénicos durante muchos años, anticipamos que este obstáculo será superable, pero los medios óptimos siguen siendo un área de investigación activa.
Codificación
Otro desafío para los estudios clínicos tempranos es la falta relativa de conocimiento sobre cuántas células de qué tipo son necesarias para lograr un incremento clínicamente relevante de la visión útil en aquellos que han perdido la visión debido a enfermedades de las neuronas retinianas. La pérdida de hasta el 50% de los bastones en ratones mediante ablación selectiva de bastones no causa cambios detectables en la salida de las células ganglionares debido a ajustes en la excitación y la inhibición. En animales inmaduros, mientras que algunas células bipolares retinianas que proporcionan entrada excitatoria a las células ganglionares pueden compensar una pérdida significativa de conos mediante la reorganización con fotorreceptores sobrevivientes, los mecanismos homeostáticos que respaldan estos cambios disminuyen con la edad. No solo puede haber diferencias en cómo responden las vías de los bastones y los conos a la pérdida de fotorreceptores, sino que también puede haber respuestas distintas dentro de una sola clase de neurona. De hecho, existen múltiples tipos de células ganglionares retinianas, cada una conectada a un subconjunto específico de células bipolares, lo que proporciona una diversidad de información de salida al cerebro. Por lo tanto, aunque solo hay dos tipos principales de fotorreceptores, aún no está claro qué combinación y número de nuevas células ganglionares retinianas o fotorreceptores serían necesarios para lograr un efecto clínicamente significativo a partir de una estrategia regenerativa. Esto se asemeja al «problema de codificación» de si una retina reanimada prostéticamente podría recapitular los patrones de potenciales de acción asociados con una imagen particular para crear una percepción «normal». Además de la pregunta sobre cuánta mejora clínica depende del tipo y número de células regeneradas, está la facilidad para diferenciar una célula precursora en la célula específica en cuestión y el problema de cuánto tiempo podrían permanecer viables las células. Las pruebas clínicas tempranas podrían llevarse a cabo sin respuestas a estas preguntas, aunque una mejor comprensión del «problema de codificación» optimizaría los resultados iniciales y guiaría estudios futuros. Por ejemplo, si es necesario preservar más del 50% de los conos para una visión útil, pero una terapia experimental optimizada en un modelo animal solo puede preservar el 5% de los conos, entonces es poco probable que se cumpla un punto final de mejora visual significativa en un ensayo clínico.
Neuroplasticidad
La neuroplasticidad es otro desafío en el proceso de traducción para la neuroregeneración. Sabemos, a partir de la investigación de implantes cocleares y sus aplicaciones clínicas posteriores, que el grado de restauración auditiva depende en parte de la naturaleza de las frecuencias estimuladas y de cómo el cerebro las percibe. Similar a los canales asociados con la restauración auditiva a través de implantes cocleares, existen diferentes entradas visuales, incluyendo la capacidad de detectar la radiancia de la luz, la binocularidad, el color y otros aspectos (por ejemplo, el procesamiento de señales visuales en la retina, como las células amacrinas sensibles a la dirección y las células ganglionares). Sin embargo, sabemos relativamente poco sobre cómo se percibe la restauración de la visión a través de células individuales, aunque parte de la información más útil proviene del uso de implantes como el Argus II, que estimula eléctricamente una matriz de células ganglionares retinianas. También sabemos, a partir de ejemplos en pacientes que perdieron la visión a una edad temprana y que recuperaron la visión muchos años después, que la interpretación del entorno visual puede ser anormal, a pesar de una estimulación completamente restaurada del sistema visual a nivel de la retina.
Otro problema asociado con la neuroplasticidad es que la enfermedad generalmente resulta en algún nivel de reorganización de la retina en respuesta a la lesión patológica. De hecho, dentro de la retina, la pérdida progresiva de fotorreceptores conduce a una remodelación significativa de la conectividad en toda la profundidad de la retina, involucrando a las células gliales retinianas y a las neuronas no directamente conectadas a los fotorreceptores. Además, es probable que ocurra una reorganización de las células retinianas incluso antes de que mueran las células ganglionares, como se ha encontrado en modelos animales de glaucoma experimental. En algunos casos, esta reorganización puede incluir la pérdida de conexiones o de objetivos eferentes, por ejemplo, a nivel del núcleo geniculado lateral. Dependiendo del tiempo transcurrido desde que la enfermedad ha progresado, la pérdida de conexiones o de objetivos puede ser un impedimento significativo para la restauración visual, como la degeneración de las neuronas del núcleo geniculado lateral en el glaucoma. Las respuestas relacionadas con la plasticidad también pueden limitar la naturaleza de la percepción visual debido a la regeneración y reconexión de las neuronas retinianas. En el sistema visual, los estudios en pacientes que se han sometido a cirugía para corregir problemas crónicos relacionados con los medios oculares, como opacidades corneales o del cristalino, han demostrado que la percepción visual suele ser anormal, especialmente en términos de sensibilidad al contraste, sensibilidad al color, binocularidad y dominios funcionales. Las razones para esto son diversas e incluyen dificultades para reorganizar las conexiones retinianas después de una enfermedad en la retina o en estructuras corticales responsables de la visión. La experiencia adquirida con el uso de implantes cocleares para pérdida auditiva crónica puede ser útil para comprender mejor qué podemos esperar cuando se restablece la visión después de déficits prolongados.
Resultados traslacionales en función de la especie y el modelo
La medicina traslacional ha cosechado grandes éxitos en varios ámbitos, por ejemplo el desarrollo de tratamientos para la neovascularización en la retina o el crecimiento tumoral con fármacos que inhiben la señalización del factor de crecimiento endotelial vascular, o medicamentos muy eficaces contra el virus de la inmunodeficiencia humana. Sin embargo, también hay casos de fracaso en la medicina traslacional, como en la protección neuronal para enfermedades como el ictus o la neurodegeneración. Esto se debe a que los modelos preclínicos utilizados para probar los fármacos pueden diferir en pequeños detalles que afectan los resultados obtenidos al probar los agentes farmacológicos. Si los resultados obtenidos en los modelos animales son altamente dependientes de los detalles del modelo, es más probable que los estudios clínicos en humanos fracasen.
Para mejorar la probabilidad de éxito en la medicina regenerativa para enfermedades de la retina y el nervio óptico, es importante entender mejor las correlaciones entre los resultados en estudios preclínicos y los resultados en pacientes. Es necesario asegurarse de que los datos preclínicos sean robustos, reproducibles y no limitados a una especie o modelo animal específico. Además, es importante tomar decisiones tempranas sobre qué estudios clínicos llevar a cabo y qué medidas de resultado utilizar, y asegurarse de que los resultados preclínicos sean sólidos antes de continuar con los estudios clínicos.
Transición a los ensayos clínicos de fase 1
Papel de los estudios de fase 1
La complejidad de desarrollar terapias de medicina regenerativa para enfermedades de la retina y el nervio óptico exige que los estudios de fase 1 se centren en la viabilidad y seguridad. Los problemas específicos que deben abordarse incluyen la capacidad para reclutar participantes con el tipo y la etapa deseada de la enfermedad, la viabilidad de los procedimientos biológicos y quirúrgicos, la capacidad para monitorear eventos adversos y la sensibilidad y especificidad de las evaluaciones de rechazo inmune, inflamación y potencial tumorigénesis. La eficacia es menos importante en la fase 1 y puede limitarse a medidas no clínicas como la obtención de imágenes.
Robustez de los modelos animales
Una pregunta crítica es cuándo deben probarse en pacientes humanos en estudios de fase 1 las terapias regenerativas que han dado buenos resultados en modelos animales. Los criterios para esta decisión de continuar o detenerse se basan necesariamente en la seguridad aparente (ausencia de activación inmunitaria, tumorigénesis, teratoma, etc.) en modelos animales, junto con suficiente eficacia. Como se mencionó anteriormente, basar esta decisión en un solo modelo animal puede llevar al fracaso traslacional simplemente porque el éxito puede ser específico de la especie o de los detalles del modelo. Sugerimos que al menos dos modelos animales en diferentes especies, con al menos un primate no humano, validen los estudios preclínicos de regeneración en la retina o el nervio óptico, incluyendo pruebas de resultados funcionales, antes de los estudios de fase temprana en pacientes humanos.
Viabilidad de neuronas regeneradas
Un segundo criterio es la probabilidad de mantener la viabilidad in vivo de las células regeneradas y sus conexiones. Como mínimo, esto debería incluir el tiempo necesario para detectar de manera confiable un efecto, que es de varias semanas a meses. Además, la relación riesgo-beneficio en un estudio de primera fase en humanos de una nueva terapia regenerativa presumiblemente requeriría que el riesgo de una mayor pérdida de visión por el tratamiento sea mínimo. Este criterio podría cumplirse inscribiendo participantes con una visión ya muy deteriorada, por ejemplo, sin percepción de luz o con percepción mínima de luz. Si la enfermedad continúa progresando, incluso después de un exitoso trasplante, es probable que más células de la retina del «huésped» mueran, lo que dificulta la evaluación del cambio. Este problema es especialmente relevante en los estudios de fase 2 y 3.
Patología crónica y elección de la enfermedad para estudios de fase 1
Suponiendo que un ojo carezca esencialmente de visión, la siguiente consideración es el tiempo que el ojo ha estado sin visión y los consiguientes aspectos anatómicos de cicatrización, gliosis y procesos neurodegenerativos. Un ojo que lleva varios años sin fotorreceptores o sin células RGC funcionales también es probable que tenga drásticamente disminuidas las conexiones aferentes y eferentes con las neuronas lesionadas por la enfermedad.12 La combinación de degeneración primaria y secundaria hace que sea menos probable que un estudio de fase 1 detecte cambios funcionales de las células trasplantadas o diferenciadas endógenamente debido al efecto de la deafferentación y la pérdida de diana en la recuperación funcional.
Por el contrario, la cuestión de la degeneración secundaria hace que sea ventajoso realizar estudios clínicos tempranos en pacientes en los que la pérdida visual ha sido reciente y aguda. En el caso de las enfermedades de las células RGC, algunos ejemplos de enfermedades del nervio óptico en las que la pérdida visual es reciente, irreversible y casi completa son la neuropatía óptica isquémica anterior arterítica y la neuropatía óptica traumática. Una tercera clase de enfermedades del nervio óptico adecuadas es aquella en la que hay transección del nervio, por ejemplo, asociada a la resección de una masa adyacente, pero puede tener el inconveniente de la pérdida del andamiaje a lo largo del cual los axones podrían regenerarse y encontrar el camino hacia su objetivo. Enfermedades como la neuritis óptica, la neuropatía óptica hereditaria de Leber y otras son menos preferibles para los estudios de fase 1 porque la visión puede recuperarse espontáneamente, a veces tras periodos prolongados, lo que dificultaría determinar si las neuronas regeneradas son las responsables de la mejora de la visión o si ésta refleja el curso de la enfermedad a medida que mejora. Estas enfermedades también están inusualmente asociadas a una pérdida visual casi total, lo que dificulta la evaluación de si un pequeño número de células RGC regeneradas puede detectarse como mejora de la visión.
En el caso de la pérdida de fotorreceptores, una enfermedad para la cual hay una pérdida visual casi completa y rápida es la amaurosis congénita de Leber, en la que la pérdida de visión en estos pacientes es temprana, típicamente al nacer. No sería éticamente apropiado realizar un estudio de fase 1 en un bebé, pero podría considerarse muchos años después cuando la enfermedad esté en fase crónica, similar al uso de terapia génica RPE65 para pacientes con pérdida visual crónica. Los trastornos de la familia de la retinosis pigmentaria son buenos candidatos para la terapia de reemplazo basada en células porque la mayoría parece ser degeneraciones celulares autónomas en la edad adulta. Trastornos como el desprendimiento de retina son agudos y se pueden detectar rápidamente, pero se tarda semanas o meses en conocer el resultado visual final. La oclusión de la arteria central de la retina involucra la retina interna, que contiene la capa de células ganglionares y nucleares internas, con efectos en la retina externa que contiene los fotorreceptores. Normalmente, la pérdida de visión es incompleta y, si la isquemia persiste, se producen efectos nocivos en la capacidad de supervivencia de los fotorreceptores regenerados.
Medidas de seguridad en la fase 1
Los criterios de seguridad de un estudio de fase 1 incluyen la activación inmunitaria, la vigilancia sistémica de la formación de teratomas, los efectos anómalos de las células diferenciadas, los efectos en otras células (como el EPR, las células bipolares y la glía de Müller), los efectos en el sistema nervioso y la pérdida inesperada de visión. Aunque se trata de una conjetura, es posible que una respuesta inflamatoria en el ojo del estudio provoque una respuesta similar en el ojo contralateral, parecida a una oftalmia simpática.
Por lo tanto, es necesario incluir la evaluación de estos puntos finales en el protocolo para estudios de células regenerativas en fases tempranas. Estas medidas incluyen la medición de marcadores inflamatorios sistémicos e intraoculares, medidas estructurales de alta resolución de la inflamación en la coroides, retina y úvea, y la evaluación de la vasculitis y la fuga vascular. Los estudios de los efectos adversos en otras células dentro de la retina incluyen el uso de OCT y OCTA de alta resolución, angiografía con fluoresceína y IGA, y ERG de campo completo y multifocal. La neuroimagen con resonancia magnética, incluyendo imágenes de tensor de difusión del cerebro y el nervio óptico, ayudaría a detectar signos tempranos de anormalidades en estudios humanos de regeneración de células ganglionares de la retina y posiblemente de fotoreceptores. La punción lumbar ayudaría en la vigilancia de células regenerativas u otros marcadores de inflamación dentro del líquido cefalorraquídeo, como evidencia de problemas de seguridad intracraneal. Por último, a menos que los participantes no tuvieran percepción de luz en el momento de su inscripción, cualquier pérdida adicional de agudeza visual o campo visual levantaría preocupaciones de seguridad, especialmente si fuera irreversible.
Otro desafío que no es necesariamente único para los ensayos clínicos de fase 1 en medicina regenerativa es la ética de decidir cuándo continuar el ensayo y cuándo detenerlo. Existe un delicado equilibrio para decidir si un evento adverso es único para un participante o representativo de lo que puede suceder a todos los participantes. Esto es especialmente desafiante debido a las muchas variables asociadas con una terapia regenerativa, como la fuente de las células madre, los detalles del protocolo de diferenciación, la naturaleza de la entrega celular y el estado y detalles específicos de la enfermedad del receptor. Además, si se observa un evento adverso en el primer o segundo participante, pueden pasar varios meses antes de que ocurra la trasplantación o inyección al siguiente participante, según lo dictado por el protocolo. Un n de 1 o 2 hace que la decisión de detener o continuar sea difícil.
Biomarcadores y criterios de valoración funcionales en la fase 1
Los biomarcadores son útiles para detectar evidencia directa o indirecta de función en las neuronas retinianas regeneradas. El Consorcio de Imágenes AGI desarrolló varias medidas para detectar la función en las células regeneradoras. Aunque las técnicas se desarrollaron para detectar actividad principalmente en neuronas sanas o enfermas, se espera que estos métodos sean adecuados como biomarcadores para las neuronas en regeneración. Aunque no se utilizan en la actualidad, el desarrollo de biomarcadores de fluidos que reflejen la función metabólica u otra función de las células trasplantadas o de la regeneración podría ser informativo. Otros biomarcadores funcionales para las neuronas regeneradas son las pruebas psicofísicas, con la salvedad de que es probable que solo haya un pequeño número de neuronas regeneradoras presentes. Esto es especialmente cierto para la regeneración del nervio óptico, donde se requiere que las células ganglionares de la retina (RGC, por sus siglas en inglés) extiendan axones y establezcan sinapsis con objetivos en el núcleo geniculado lateral para desarrollar evidencia de visión consciente. Un ejemplo de una metodología psicofísica podría incluir la detección de puntos de luz individuales u otras técnicas recientes.
El laberinto utilizado en el ensayo clínico de voretigene neparvovec para la amaurosis congénita de Leber podría utilizarse para enfermedades de la retina externa y posiblemente neuropatías ópticas.
Dado que en los estudios de fase 1 podría observarse una mejora significativa de la función visual, es razonable medir en paralelo los criterios de valoración clásicos de los ensayos clínicos, más allá de los que se suelen utilizar para los estudios de seguridad. Entre ellos figuran la agudeza visual ETDRS; los campos visuales automatizados o la microperimetría, sobre todo si pueden centrarse en la zona de implantación; y la tomografía de coherencia óptica, también centrada en la zona de implantación.
Ensayos clínicos de fase 2
En la fase 2 de los ensayos clínicos, se requiere evaluar los mismos criterios de seguridad que se discutieron en la planificación de los estudios de fase 1, pero se puede aprovechar el conocimiento desarrollado durante la realización de esos estudios. Los ensayos de fase 2a se centran típicamente en la seguridad, la dosis y las mediciones preliminares de eficacia, mientras que los ensayos de fase 2b se centran en la eficacia. Primero se realiza un ensayo de fase 2a y, si tiene éxito, se pueden realizar ensayos de fase 2b más largos. La diferencia principal en los ensayos de fase 2 en comparación con los de fase 1 es que el diseño del ensayo debe tener una metodología sólida para evaluar la eficacia en al menos un ámbito, incluso si ese ámbito no es clínicamente significativo y, por lo tanto, es poco probable que cumpla con los criterios para la aprobación regulatoria. Cumplir con estos criterios es una parte necesaria de los ensayos de fase 3. Los problemas críticos para demostrar la eficacia en las fases 2a, 2b o 3 son la selección de pacientes, la elección y el momento de la medida de resultado principal, y los cálculos de potencia.
Selección de pacientes para la fase 2
A diferencia de los estudios de fase 1 anteriores en humanos, donde los problemas de seguridad no se conocían hasta que se llevaran a cabo los ensayos, los participantes de la fase 2 no necesitarían tener una agudeza visual de percepción de luz nula o escasa ni una pérdida visual reciente. En cambio, el momento de la lesión en la fase 2 sería una variable independiente para evaluar la eficacia. No obstante, todavía es valioso centrarse en pacientes que han tenido una pérdida de visión reciente y, por lo tanto, tienen menos cicatrices y efectos aguas arriba o aguas abajo en otros neuronas. Para todas las enfermedades, los pacientes tendrían una pérdida irreversible de la visión porque de lo contrario el efecto del tratamiento sería indeterminado.
Para enfermedades retinianas, los participantes adecuados serían aquellos con atrofia geográfica o degeneración retiniana progresiva porque la degeneración principal es de un solo tipo de célula, el fotorreceptor. La atrofia geográfica es el objetivo de los trasplantes basados en el RPE, y los datos del ensayo clínico del tratamiento del factor del complemento indican que se puede medir la progresión o reversión de las escotomas en la atrofia geográfica. El mapeo detallado del área de lo(s) escotoma(s) asegura que haya una mejora funcional o estructural real. En contraste, las enfermedades en las que hay cicatrices significativas, por ejemplo, cicatrices disciformes en la degeneración macular neovascular o fibrosis significativa en la vitreorretinopatía proliferativa, son menos propensas a mejorar después del trasplante o diferenciación endógena de fotorreceptores debido a los efectos mecánicos del tejido cicatrizado. Enfermedades como la oclusión central de la arteria retiniana previa, oclusión de la vena retiniana o desprendimientos graves de retina también son menos ideales porque más de un tipo de célula retiniana está involucrado en su fisiopatología.
Existen varias neuropatías ópticas irreversibles, todas ellas con pérdida común de células ganglionares de la retina. La neuropatía óptica isquémica asociada con una pérdida severa de visión es frecuente y a menudo se vuelve bilateral. La neuropatía óptica hereditaria de Leber con la mutación 11778 tiene una baja tasa de recuperación espontánea (aproximadamente 5%, generalmente años después), por lo que la estabilidad de la pérdida visual haría que los pacientes con esa mutación sean adecuados para el estudio. Los pacientes con neuropatía óptica compresiva o infiltrativa previa que no han mejorado durante más de un año también son excelentes candidatos. La neuropatía óptica traumática también es poco probable que mejore si la pérdida ha sido estable durante más de unas pocas semanas.
Naturaleza y calendario de los criterios de valoración
La base de un estudio de prueba de concepto de fase 2 es permitir la planificación y la decisión de iniciar o no un ensayo clínico de fase 3. Para ello, el criterio de valoración de la fase 2 debe coincidir con lo que se espera para el estudio de fase 3. Los criterios de valoración adecuados para la recuperación visual funcional dependen de la naturaleza de la enfermedad. La norma reguladora clásica para la mejora clínicamente significativa de la agudeza visual es 3 líneas en una tabla estandarizada, es decir, la duplicación del ángulo visual. En el caso de los campos visuales, bastaría con una mejora significativa de al menos 5 puntos en la perimetría automatizada o una mejora de la sensibilidad media de 7 dB. Otras múltiples medidas de estructura y función son útiles en estudios exploratorios (véase la Tabla 1), pero tienen el inconveniente de aumentar la carga de participantes en las visitas e introducir problemas de comparaciones múltiples si se planifica un análisis estadístico.
Abreviaturas: POC: prueba de concepto; OCT: tomografía de coherencia óptica; PS-OCT: tomografía de coherencia óptica sensible a la fase; RM: resonancia magnética; fMRI: resonancia magnética funcional; ERG: electrorretinografía; VEP: potenciales evocados visuales.
Es probable que los criterios de valoración novedosos para los ensayos más allá del uso de la agudeza visual y el campo visual sean pertinentes para restaurar pequeñas cantidades de visión en pacientes con enfermedades irreversibles de la retina y el nervio óptico, como se hizo con la orientación en un laberinto para el ensayo pivotal de la terapia génica voretigene neparvovec en una mutación de RPE65. Estos nuevos criterios de valoración incluyen la capacidad de conducción, lectura, navegación y velocidad de procesamiento visual. Otros criterios de valoración menos utilizados pero clínicamente significativos son la microperimetría, la visión cromática, la sensibilidad al contraste, la agudeza visual con bajo contraste y la agudeza visual con baja luminancia. Un informe reciente de un taller del Instituto Nacional del Ojo sobre criterios de valoración analizó estos criterios con mayor detalle. Una duración adecuada para evaluar una medida de resultado relacionada con la mejoría tras la intervención es de 6 ó 12 meses, con un seguimiento posterior de 12 a 24 meses. En el caso de una terapia que ralentiza la progresión pero no la mejora, lo más probable es que se necesiten entre 12 y 24 meses, dependiendo de las características específicas del diseño del ensayo. Como se menciona en la sección sobre cálculos de la eficacia más adelante, el criterio de valoración primario en la fase 2 no tiene que cumplir una definición reglamentaria de ser clínicamente significativo. No obstante, la información de los estudios de fase 1 debería permitir una estimación semicuantitativa de la asociación entre cualquier criterio de valoración estructural o funcional y un criterio de valoración clínicamente significativo.
Controles, aleatorización y selección de centros
Demostrar la eficacia en los ensayos clínicos de fase 2 y 3 requiere un grupo de control, lo que resulta problemático si se necesita una cirugía simulada para la administración de células o moléculas por vía subretiniana o intravítrea. Una alternativa es la comparación simultánea con el ojo contralateral (no tratado) en enfermedades bilaterales simétricas, pero tiene el inconveniente de que los efectos del tratamiento en un ojo podrían afectar indirectamente al ojo contralateral. Una tercera alternativa son los datos históricos de la bibliografía o de los propios participantes, que pueden ser sólidos en enfermedades en las que los efectos del placebo o del entrenamiento son improbables, como en los pacientes sin percepción de la luz y con ausencia de respuestas pupilares.
Una ventaja de no tener un grupo de control separado es que el reclutamiento es más fácil porque es más probable que los participantes se inscriban en un ensayo aleatorio, sobre todo en enfermedades raras. Un enfoque alternativo que también mejora el reclutamiento es inscribir ambos ojos, pero con un ojo aleatorizado a tratamiento o control y el otro a tratamiento.
Los ensayos clínicos de medicina regenerativa en enfermedades raras normalmente requerirán más de un centro para lograr un reclutamiento suficiente. Una consecuencia de la multiplicidad de centros en los estudios que implican procedimientos quirúrgicos es la mayor probabilidad de variación debida a las diferencias en la experiencia de los cirujanos.
Cálculos de tamaños muestrales para la etapa 2 de ensayos clínicos
Entorno normativo
En Estados Unidos, los estudios traslacionales/clínicos de regeneración de fotorreceptores y células ganglionares de la retina estarían regulados por el Centro de Evaluación e Investigación Biológica (Center for Biologics Evaluation and Research, CBER) de la FDA. Por tanto, la naturaleza y el diseño de los ensayos clínicos encajan perfectamente en su mandato. La experiencia de otros grupos ha demostrado el enorme valor de las primeras reuniones y debates y encuentros con la FDA a la hora de diseñar la trayectoria de desarrollo de nuevas terapias, y esto es igualmente cierto para la hoja de ruta de la regeneración de las neuronas de la retina. Los estudios planificados se designarían como terapia avanzada de medicina regenerativa (RMAT), y esto serviría como mecanismo para acelerar los programas terapéuticos para la pérdida visual irreversible. La mayoría de las enfermedades potenciales que se estudiarían también podrían optar a la designación de huérfanas, con la excepción de la atrofia geográfica, la retinopatía diabética, el glaucoma y un subconjunto de las neuropatías ópticas isquémicas.
Entorno comercial
Desde el punto de vista comercial, existe un enorme potencial para convertir las terapias desarrolladas en el AGI en fármacos comercializables. Una cuestión clave es el aspecto económico de las terapias celulares, debido a la enorme cantidad de trabajo necesario para fabricar las células, diferenciarlas y llevarlas al lugar correcto. Esto último puede requerir cirugía vitreorretiniana y, en el caso de las neuropatías ópticas, posiblemente la producción y colocación quirúrgica de parches para garantizar la regeneración a lo largo del nervio óptico. En el ámbito de la oftalmología se cuenta ahora con mucha experiencia en relación con algunos de estos problemas gracias a la aprobación del dispositivo Argus II, un aparato que se coloca quirúrgicamente en la superficie de la retina y transduce la luz en estimulación eléctrica de las células ganglionares de la retina. Un segundo ejemplo es la terapia génica aprobada para las mutaciones RPE65 con voretigene neparvovec, que también requiere cirugía y es un tratamiento para una enfermedad rara.
Una vez que los primeros ensayos han demostrado la eficacia de una enfermedad determinada, es probable que la misma metodología de tratamiento sea aplicable a enfermedades similares. Por ejemplo, si un tratamiento es muy eficaz en pacientes que se han quedado completamente ciegos por glaucoma y carecen prácticamente de células ganglionares de la retina, entonces las RGC recién diferenciadas y su regeneración a lo largo del nervio óptico también deberían ser eficaces en pacientes que se han quedado ciegos por otras neuropatías ópticas graves, como un traumatismo o una compresión tumoral. Por otro lado, es posible que no se apruebe una terapia regenerativa eficaz sin ensayos clínicos específicos de la enfermedad, y dado su elevado coste y los problemas de reclutamiento, esto puede ser un factor limitante.
Conclusiones
El trabajo preclínico en el AGI ha hecho avanzar enormemente nuestra comprensión de cómo diferenciar las células en fotorreceptores y CGR, medir su estructura y función mediante imágenes y proporcionar información útil sobre cuestiones relevantes para la seguridad de estas intervenciones. Ahora nos encontramos en un punto en el que resulta factible elaborar la hoja de ruta que se utilizaría para traducir los hallazgos preclínicos de AGI en ensayos clínicos para personas que han perdido irreversiblemente la visión a causa de enfermedades de la retina y el nervio óptico. El enfoque descrito anteriormente es una de esas hojas de ruta, entendiendo que hay otras formas de abordar el objetivo de recuperar la visión perdida. Este enfoque encaja bien con los métodos actuales de investigación traslacional en oftalmología que utilizan técnicas más estándar. Una vez que los resultados preclínicos alcancen el objetivo de la prueba de concepto real en animales, deberíamos estar preparados para iniciar estudios clínicos reales.
Traducción: Asociación Mácula Retina
Fuente
