Resumen
Investigadores de la Universidad Johns Hopkins descubrieron que la proteína ANGPTL4 podría ser la causa de la resistencia a los tratamientos anti-VEGF en algunos pacientes con degeneración macular relacionada con la edad (DMAE). Basándose en esto, desarrollaron un nuevo fármaco experimental, el 32-134D, que ha mostrado efectividad en modelos animales para mejorar la respuesta a estos tratamientos. Los estudios avanzan, y los investigadores esperan que este nuevo medicamento sea una opción segura y efectiva en humanos.
Por qué algunos pacientes no responden a los tratamientos anti-VEGF para la DMAE
Un equipo de investigadores de la Universidad Johns Hopkins han identificado un proceso en el ojo que podría explicar por qué algunos pacientes no responden a los tratamientos biológicos para la degeneración macular asociada con la edad (DMAE). Basándose en este nuevo conocimiento, han desarrollado un medicamento innovador que podría contrarrestar esta barrera y mejorar la eficacia de los tratamientos actuales.
El equipo de investigadores, liderado por el Dr. Akrit Sodhi, ha publicado en la revista Proceedings of the National Academy of Sciences nuevos descubrimientos sobre el mecanismo que provoca un aumento en la expresión de la proteína angiopoyetina 4 (ANGPTL4) en pacientes que no responden a las terapias dirigidas al factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF). Sodhi y sus colegas identificaron esta proteína en el líquido acuoso de la parte anterior del ojo
Aunque las terapias dirigidas al VEGF han marcado un avance en el tratamiento de la DMAE húmeda —la causa principal de pérdida grave de visión en adultos mayores en Estados Unidos—, menos de la mitad de los pacientes experimentan una mejora significativa en su visión, incluso cuando siguen rigurosamente las inyecciones mensuales de terapia anti-VEGF», explicó el Dr. Akrit Sodhi, profesor asociado de oftalmología en el Instituto de Ojos Wilmer de la Universidad Johns Hopkins, a Medscape Medical News. «De hecho, la mayoría de los pacientes termina perdiendo las mejoras iniciales en su visión a pesar del tratamiento continuo», añadió.
En un estudio de 2022, el equipo del Dr. Sodhi identificó la proteína ANGPTL4 como posible responsable de la falta de respuesta a los medicamentos anti-VEGF, que se utilizan para detener o ralentizar el deterioro de la retina en la DMAE neovascular (o húmeda), así como en enfermedades de la retina relacionadas con la diabetes y otras afecciones.
¿Qué provoca el aumento de ANGPTL4?
Recientemente, Sodhi y sus colegas descubrieron que la acumulación de un factor conocido como HIF-1-alfa, que se activa en condiciones de baja oxigenación, puede desencadenar la expresión de ANGPTL4. Aunque en investigaciones anteriores ya habían analizado el papel de HIF-1-alfa, este nuevo estudio establece un vínculo directo con ANGPTL4.
La expresión de ANGPTL4, un gen vasoactivo regulado por HIF, actúa en conjunto con VEGF para impulsar el desarrollo de la neovascularización coroidea y es un indicador de la respuesta deficiente a la terapia anti-VEGF en pacientes con DMAE húmeda’, explicó Sodhi.
Este estudio es especialmente relevante porque amplía nuestra comprensión del papel de HIF-1-alfa en la activación de ANGPTL4″, explicó el Dr. Joshua Dunaief, profesor de oftalmología y vicepresidente de investigación en el Scheie Eye Institute de la Universidad de Pensilvania, a Medscape Medical News.
HIF es una proteína ampliamente conocida como el ‘regulador maestro’ de la respuesta a la hipoxia, comentó Dunaief. “Sabemos desde hace tiempo que está involucrada en la DMAE, pero lo realmente emocionante de este hallazgo es que muestra cómo HIF-1-alfa impulsa la producción de ANGPTL4 después de la inhibición del VEGF, proporcionando un nuevo enfoque para entender la falta de respuesta en algunos pacientes.
Un Tratamiento Potencial
El estudio reveló que inhibir HIF-1-alfa y reducir la expresión de ANGPTL4 podría hacer que las terapias anti-VEGF sean más efectivas en pacientes con DMAE húmeda.
Los investigadores también presentaron un tratamiento experimental, el compuesto 32-134D, que en estudios con ratones logró detener el aumento de ANGPTL4 después de las inyecciones de anti-VEGF. Los resultados sugieren que combinar el 32-134D con las terapias anti-VEGF actuales podría mejorar la respuesta en pacientes que no han mostrado mejoría con los tratamientos estándar.
El equipo de investigación de Sodhi colaboró con el Dr. Gregg Semenza, Nobel de Medicina 2019 e investigador de Johns Hopkins que descubrió el HIF-1-alfa, para buscar un inhibidor de HIF que fuera una alternativa a la acriflavina. La acriflavina, aunque mostró potencial para prevenir el crecimiento de vasos anormales en la retina, tiene una ventana terapéutica limitada y puede causar toxicidad en la retina. El nuevo compuesto, el 32-134D, ofrece una opción más segura y prometedora.
“El 32-134D no está relacionado estructuralmente con la acriflavina, pero resulta muy efectivo para degradar la acumulación de HIF-1-alfa y HIF-2-alfa”, explicó Sodhi. “Esto reduce la expresión de genes regulados por HIF, como VEGF y ANGPTL4, y limita la neovascularización y la permeabilidad de los vasos en la retina en varios modelos de enfermedades oculares.” A diferencia de la acriflavina, el 32-134D presenta una «ventana terapéutica mucho más amplia», lo que lo hace más seguro y viable para el tratamiento.
Los investigadores en Hopkins están evaluando el 32-134D en modelos más grandes y, si los resultados son prometedores, comenzarán estudios en humanos. Hasta ahora, en modelos de ratón, el 32-134D ha mostrado que puede regular el “equilibrio” entre VEGF y ANGPTL4 después de las inyecciones anti-VEGF en casos de resistencia al tratamiento, según el Dr. Dunaief.
“Soy cautelosamente optimista con estos hallazgos”, afirmó Dunaief. “La eficacia de este inhibidor de HIF es alentadora; demostró mejores resultados que bloquear solo el VEGF, y la combinación de ambos bloqueos ha sido la estrategia más efectiva en el modelo de ratón”. Según él, la inhibición de HIF podría usarse sola o en combinación con medicamentos anti-VEGF para tratar diversas enfermedades oculares.
“Soy cautelosamente optimista porque cualquier nuevo medicamento debe pasar por pruebas de seguridad rigurosas”, añadió Dunaief. “Teóricamente, bloquear el HIF podría conllevar riesgos, ya que es un regulador maestro que controla cientos de genes, no solo VEGF y ANGPTL4, y su inhibición podría tener efectos secundarios indeseados”.
Es relevante mencionar que Sodhi y Semenza son cofundadores y accionistas de HIF Therapeutics, Inc., y tienen una patente provisional sobre el compuesto 32-134D. Dunaief no presentó ninguna declaración de conflicto de interés.
Traducción: Asociación Mácula Retina
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