Endogena Therapeutics ha tratado al primer paciente con una nueva molécula pequeña (EA-2353), para todos los tipos de retinosis pigmentaria, que activa selectivamente las células madre y progenitoras endógenas de la retina, que se diferencian en fotorreceptores y pueden así preservar o restaurar la función visual. Este enfoque de tratamiento independiente de los genes tiene algunas ventajas en la retinosis pigmentaria, que tiene múltiples causas genéticas.
Endogena Therapeutics, una empresa de biotecnología especializada en los primeros medicamentos regenerativos endógenos de su clase, acaba de anunciar el tratamiento del primer paciente con su producto principal, una pequeña molécula para la regeneración de fotorreceptores. Este paso marca el inicio de un estudio clínico de fase 1/2a para el novedoso enfoque de tratamiento de la retinosis pigmentaria, una enfermedad degenerativa genética que causa ceguera.
La RP (retinosis pigmentaria) es un grupo de enfermedades hereditarias que afecta a 1 de cada 3.000-7.000 personas y provoca una degeneración lenta y progresiva de la retina, que finalmente puede conducir a la pérdida total de la visión. «Hereditaria» alude a que la retinosis pigmentaria está causada por genes defectuosos, que pueden tener uno de los tres patrones de herencia. El más común es el autosómico dominante, cuando una copia de un gen alterado es suficiente para causar el trastorno. La herencia autosómica recesiva se caracteriza por el patrón en el que dos copias del gen deben ser portadoras de la mutación para el fenotipo de la retinosis pigmentaria. Por último, pero no por ello menos importante, en la herencia ligada al cromosoma X, el gen mutado se localiza en el cromosoma X, por lo que todos los hombres con el gen mutado desarrollarán retinosis pigmentaria; las mujeres suelen necesitar dos copias del gen defectuoso para desarrollar retinosis pigmentaria, pero alrededor del 20% presentan síntomas clínicos incluso con una alteración. Existen otros pocos patrones de herencia descritos para la retinosis pigmentaria, pero son comparativamente raros.
Hasta ahora se han identificado más de 80 genes cuyas alteraciones dan lugar a retinosis pigmentaria sindrómica y no sindrómica, lo que indica el considerable nivel de heterogeneidad de la enfermedad. La función de estos genes mutados tiene que ver con la fototransducción, el desarrollo de los fotorreceptores, la homeostasis de la retina y muchas más.
El descubrimiento de los mecanismos genéticos de la mayoría de los tipos de retinosis pigmentaria se ha convertido en la estrategia central para construir los enfoques terapéuticos para combatir la enfermedad. En primer lugar, cuando se identifica el gen alterado, se puede aplicar la terapia génica para entregar una copia correcta del gen directamente a las células de la retina, normalmente utilizando vectores virales («portadores»). Este enfoque se utilizó para Luxturna, la primera terapia génica aprobada por la FDA para la retinosis pigmentaria. Los pacientes pueden ser tratados con Luxturna si tienen mutaciones autosómicas recesivas en el RPE65, el gen que codifica la proteína esencial en el ciclo visual de la retina. La aprobación de Luxturna indujo una intensa investigación en la dirección de la terapia génica para la retinosis pigmentaria, lo que dio lugar a que otros múltiples candidatos entraran en los ensayos clínicos.
Otros enfoques en el desarrollo del tratamiento de la retinosis pigmentaria son los oligonucleótidos de ARN antisentido (ASOs) y la sustitución de células madre. En el primer caso, la terapia también es específica para el gen, pero a diferencia de la terapia génica, en la que las secuencias de ADN «correctas» se introducen en las células, los ASOs son moléculas cortas de ARN que se unen a los ARN «incorrectos» impidiendo que se traduzcan en la proteína mutante. Esta estrategia es adecuada para el patrón de herencia autosómica dominante, ya que cuando se bloquea el producto del gen alterado dominante, se puede producir la proteína correcta a partir de la copia recesiva del gen correcto. Por ejemplo, los ASOs se utilizaron en el desarrollo del tratamiento de la retinosis pigmentaria cuando el gen RHO está mutado (que codifica la rodopsina, la principal proteína de las células de los bastones en funcionamiento).
Por otro lado, la sustitución de células madre es un tratamiento independiente del gen y consiste principalmente en el trasplante de células madre o progenitoras inducidas en la retina, que pueden regenerar la capa de retinocitos en funcionamiento. El enfoque general con células madre y progenitoras también se utiliza ampliamente para otras enfermedades degenerativas, como la degeneración macular relacionada con la edad.
Endogena Therapeutics ha desarrollado una nueva molécula pequeña (EA-2353) que activa selectivamente las células madre y progenitoras endógenas de la retina, que se diferencian en fotorreceptores y pueden así preservar o restaurar la función visual. Este enfoque de tratamiento independiente de los genes tiene algunas ventajas en la retinosis pigmentaria, que tiene múltiples causas genéticas.
La Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA) concedió al tratamiento de Endogena la designación de medicamento huérfano en mayo de 2021. El estudio de fase 1/2a de escalada de dosis examinará la seguridad, la tolerabilidad y la eficacia preliminar de EA-2353 administrado por inyección intravítrea. Se reclutará a un total de 14 pacientes con retinosis pigmentaria debido a cualquier mutación genética patológica en hasta seis centros de Estados Unidos.
El investigador principal, el doctor Mark Pennesi, catedrático de oftalmología del Instituto Oftálmico Casey de Oregón (EE.UU.), ha declarado lo siguiente «Esto es muy emocionante y tengo la esperanza de que este nuevo tratamiento tiene la posibilidad de ser un cambio importante para los pacientes con retinosis pigmentaria que actualmente no tienen otras opciones».
La plataforma de desarrollo de fármacos de Endogena, basada en la inteligencia artificial, combinada con el conocimiento de las vías moleculares que regulan las células madre de la retina y las células epiteliales del pigmento de la retina, ofrece un nuevo paradigma de tratamiento para abordar las enfermedades degenerativas relacionadas con el envejecimiento y los trastornos genéticos. Además del EA-2353, otros productos de Endogena incluyen un tratamiento para la degeneración macular seca asociada a la edad (DMAE), que está a punto de ser sometido a estudios IND.
En general, la aplicación de un tratamiento dependiente de los genes para la retinosis pigmentaria es a la vez ventajosa y restrictiva. Por un lado, se puede apuntar a la causa exacta de la enfermedad y «fijarla», lo que produce un resultado estable de carácter esperado y más fácil de predecir, pero la otra cara de la moneda se oscurece con la limitación por el gen determinado al que se apunta. Esto significa que cada uno de los más de 80 genes conocidos asociados a la retinosis pigmentaria requiere un tipo de tratamiento diferente. A pesar de esta limitación, el tratamiento con Luxturna de Spark Therapeutics es un ejemplo de aprobación exitosa y una esperanza para al menos algunos pacientes de retinosis pigmentaria. Otras muchas empresas también están desarrollando una terapia génica para la retinosis pigmentaria, como GenSight Biologics y 4D Molecular Therapeutics. Ambas empresas han conseguido que sus terapias génicas para la retinosis pigmentaria reciban la designación de vía rápida de la FDA, y los estudios clínicos están en curso.
Por otro lado, el trasplante de células madre y progenitoras es un tratamiento más caro y con resultados menos controlados, que también requiere cuidadosas consideraciones de seguridad, pero que teóricamente puede aplicarse a todos los pacientes con retinosis pigmentaria. Esta estrategia de terapia celular fue utilizada por la empresa británica ReNeuron, que entró en ensayos clínicos con su tratamiento de células progenitoras de la retina humanas (hRPC). Aunque el tratamiento era prometedor, este año anunciaron la finalización del proceso de ensayo clínico debido a los resultados contradictorios en la fase 2a y a la falta de eficacia del tratamiento con hRPC. Al mismo tiempo, jCyte también utilizó una estrategia que incluía inyecciones de células progenitoras de la retina, y sus ensayos clínicos de fase 2b mostraron algunas mejoras significativas para los pacientes con retinosis pigmentaria tratados con su terapia celular. En la actualidad, jCyte tiene previsto iniciar un ensayo clínico de fase 3.
El estudio de fase 1/2a de escalada de dosis de Endogena Therapeutics examinará la seguridad, la tolerabilidad y la eficacia preliminar de EA-2353 administrado por inyección intravítrea. Se reclutará a un total de 14 pacientes con retinosis pigmentaria debido a cualquier mutación genética patológica en hasta seis centros de Estados Unidos.
Traducción: Asociación Mácula Retina
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