Probando las opciones de tratamientos de terapias génicas

Probando las opciones de tratamientos de terapias génicas.

Evaluación del panorama de los ensayos de terapia génica para enfermedades hereditarias de la retina.

Las enfermedades retinianas hereditarias (IRD, por sus siglas en inglés; ERH en castellano) son enfermedades raras que ocasionan ceguera, causadas por mutaciones genéticas. Aunque las estrategias de tratamiento efectivas para detener o revertir la progresión de estas enfermedades han sido difíciles de conseguir, esta situación ha comenzado a cambiar como resultado de la revolución en la comprensión del genoma humano. El éxito en la identificación de los genes causantes de las enfermedades hereditarias de la retina ha llevado al inicio de ensayos clínicos para tratamientos con el potencial de mitigar la progresión de la enfermedad y posiblemente mejorar la visión en pacientes con enfermedades hereditarias de la retina.

En diciembre, la FDA de los EE. UU. aprobó la primera terapia génica para el tratamiento de pacientes con una distrofia retiniana causada por mutaciones bialélicas en el gen RPE65 con células retinales viables, de acuerdo con la prescripción de su oftalmólogo.

Se espera que esta aprobación del voretigene neparvovec-rzyl (Luxturna, Spark Therapeutics) facilite el proceso de aprobación para otras terapias genéticas utilizando tecnología similar. Este artículo se centra en las estrategias utilizadas en varios ensayos clínicos actuales y futuros de terapia génica para las enfermedades hereditarias de la retina.

Cómo abordamos el tratamiento de las enfermedades hereditarias de la retina

El tratamiento específico para las enfermedades hereditarias de la retina depende del mecanismo de la enfermedad molecular para cada patología y la etapa de la enfermedad. Para las enfermedades genéticas recesivas causadas por la pérdida de la función del gen, la adición del gen normal puede ser un tratamiento suficiente. Las enfermedades hereditarias de la retina con un patrón de herencia autosómico dominante pueden tener un efecto negativo dominante, y pueden requerir un enfoque combinado, con la supresión de la expresión del gen anormal más la adición de un gen normal.

Algunas enfermedades hereditarias de la retina están causadas ​​por mutaciones que alteran el empalme del gen y alteran la secuencia de codificación de la proteína traducida. La edición de genes con la novedosa técnica conocida como repeticiones palindrómicas cortas agrupadas y regularmente interespaciadas (CRISPR) ptoporciona un enorme potencial para tratamientos.

Sin embargo, el enfoque más común para la terapia génica de la retina es el suministro del gen normal con un vector viral diseñado para no proliferar o causar daño celular.

El virus adenoasociado (AAV) tiene una alta afinidad y tolerabilidad retinianas y es el vector de terapia génica de la retina más utilizado para genes de hasta aproximadamente 5 kb de tamaño.

Las terapias génicas de la retina para genes más grandes, de hasta 9 kb, utilizan el vector del virus de la anemia infecciosa lentiviral equina (EAIV). Dos ensayos en curso para genes relativamente grandes, incluido el gen ABCA4 para la enfermedad de Stargardt y el gen MYO7A para el síndrome de Usher tipo 1, utilizan el vector EAIV.

Más del 75% de todos los genes de distrofias retinianas identificados son relativamente pequeños y pueden encajar en uno de estos vectores virales. Para administrar el gen en la retina, el vector se inyecta en la cavidad vítrea o en el espacio subretiniano después de la vitrectomía quirúrgica para mejorar la transfección de las células de la retina externa. Las opciones para administrar genes más grandes en la retina incluyen un sistema doble de vectores de AAV, con cada vector que contiene la mitad del gen, o unir el gen a las nanopartículas.

Las enfermedades hereditarias de la retina causadas ​​por mutaciones genéticas que alteran el empalme del gen se pueden tratar con oligonucleótidos específicos de alelo que normalizan la expresión del gen. Estas moléculas de ARN se inyectan en la cavidad vítrea sin ningún vector. La última estrategia se utiliza en pacientes con amaurosis congénita de Leber (LCA) causada por el gen CEP290.

La mayoría de los tratamientos de terapia génica de la retina hasta la fecha requieren que el paciente mantenga células fotorreceptoras viables. La optogenética es una tecnología independiente del gen de la enfermedad que se puede utilizar en condiciones de una pérdida importante de fotorreceptores. En este enfoque, las neuronas retinales restantes se convierten en células fotosensibles mediante la expresión de genes de rodopsina bacteriana. En un ensayo patrocinado por Allergan, la canalrodopsina se transfecta a células de la retina, y en otro ensayo realizado por GenSight Biologics, el fotopigmento ChrimsonR se usa en combinación con un dispositivo médico portátil.

Hay varios ensayos clínicos completados, en curso o próximos que involucran vectores virales para el tratamiento de enfermedades hereditarias de la retina (Tabla). Las enfermedades apuntadas en estos ensayos se discuten brevemente a continuación.

Distrofia retiniana relacionada con el gen RPE65

Las mutaciones en el gen RPE65 pueden causar LCA y, en algunos casos, retinosis pigmentaria (RP). La proteína RPE65 es una importante enzima del ciclo visual que contribuye a la activación del cromóforo 11-cis-retinal.

Después del tratamiento exitoso de modelos animales pequeños y grandes, incluidos roedores y perros, los primeros ensayos en humanos de la terapia que eventualmente se convirtieron en voretigene se iniciaron en 2007. Varios ensayos clínicos de primera fase que compitieron utilizaron variaciones basadas en vectores AAV para suministrar el gen RPE65 en la zona subretiniana.

Un ensayo reciente de fase 3 demostró la seguridad y la eficacia del tratamiento para el resultado primario, una evaluación de movilidad multiluminancia estandar de la visión ambulatoria (visión recuperada en ojo afectado) en distintos niveles de iluminación en la vida cotidiana.  Además, los investigadores observaron una mejora significativa de la sensibilidad a la luz y en el estudio del campo visual en la modalidades cinética después del tratamiento. El resultado tradicional del estudio, la agudeza visual, que depende de los fotorreceptores llamados conos, mejoró, pero el cambio no alcanzó significación estadística en esta patología cuando se midió en los fotorreceptores llamados bastones. Se ha descrito recientemente que la durabilidad del tratamiento para voretigene alcanza al menos los 3 años. Los ejemplos de mejoras visuales descritas incluyen pacientes que ven nubes en el cielo por primera vez y que ya no necesitan usar un bastón para caminar.

Coroideremia

La distrofia coriorretiniana parcheada progresiva con ceguera nocturna está causada por mutaciones en el gen CHM, una enfermedad ligada al cromosoma X, y que afecta principalmente a los hombres (Figura 1).  Los ensayos clínicos de fase inicial indican que la agudeza visual mejoró en los individuos tratados. Los diferentes ensayos clínicos activos se pueden encontrar en la Tabla.

Enfermedad de Stargardt

La distrofia macular más común, con características de acumulación de lipofuscina y atrofia macular, es la enfermedad de Stargardt autosómica recesiva. Un ensayo clínico actual está utilizando la inyección subretiniana de un vector lentiviral que se demostró que expresa el gen ABCA4 en un modelo de ratón. La justificación del ensayo se basa en el éxito de esta estrategia para reducir la lipofuscina en modelos animales.

Retinosis Pigmentaria

Figura 2. Fotografía de fondo de ojo del ojo derecho de un hombre con retinosis pigmentaria ligada al cromosoma X causada por el gen RPGR. El disco óptico está inclinado de acuerdo con la miopía y las arteriolas están atenuadas. La distrofia retiniana y la pigmentación similar a espículas óseas se muestran en la periferia media.

La distrofia retiniana más común es la Retinosis Pigmentaria, que puede ser causada por más de 60 genes diferentes y que afecta a 1 de cada 3,000 personas en los Estados Unidos. La Retinosis Pigmentaria puede ser no sindrómica o sindrómica, en cuyo caso se ven afectados otros órganos. Por ejemplo, la pérdida de audición está presente en pacientes con síndrome de Usher. Múltiples órganos a menudo se ven afectados en pacientes con síndrome de Bardet-Biedl. Los ensayos actuales de terapia génica apuntan a genes RP no sindrómicos, incluido el gen RPGR para Retinosis Pigmentaria ligada al cromosoma X (Figura 2).

Para dos genes que causan Retinosis Pigmentaria autosómica recesiva, se está llevando a cabo un ensayo del gen PDE6B en Francia, y se ha realizado un ensayo para el gen MERTK en Arabia Saudita. La Retinosis Pigmentaria sindrómica en el síndrome de Usher tipo 1, causada por el gen MYO7A, se está tratando actualmente en otro ensayo.

Acromatopsia

La sensibilidad a la luz severa y la disminución de la visión central y la visión del color son características de la acromatopsia, que es causada por mutaciones en genes específicos de fotorreceptores llamados conos. La terapia génica dirigida a los genes CNGA3 y CNGB3 mejoró con éxito la visión en grandes modelos animales, abriendo el camino a los ensayos clínicos humanos actuales.

Retinosquisis ligada al cromosoma X

Figura 3. Foto de fondo de ojo del ojo derecho de un niño con retinosquisis juvenil ligada al cromosoma X con una mutación en el gen RS1. El examen retiniano muestra quistes radiales en la mácula central y un brillo metálico en la periferia.

La retinosquisis juvenil ligada al cromosoma X, causada por variantes en el gen RS1, produce la separación de las capas retinianas en la mácula central con un esquema periférico y un mayor riesgo de desprendimiento de retina (Figura 3). En dos ensayos de terapias competitivas, el vector de AAV que expresa el gen RS1 se administra mediante inyección intravítrea para reducir el riesgo de desprendimiento de retina.

CAMBIANDO NORMAS Y RESULTADOS

Gracias a los recientes desarrollos en los tratamientos para las distrofias de la retina, el nuevo estándar de atención para pacientes con estas enfermedades es recomendar pruebas genéticas para un diagnóstico preciso, ofrecer asesoramiento genético y considerar el tratamiento o la participación del paciente en un ensayo clínico de tratamiento de terapia génica.

Autor: Benjamin Bakall, MD, PhD.

Traducción: Asociación Mácula Retina.

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