¿Puede curar la ceguera la terapia génica?

Desde la aprobación de la primera terapia génica para la ceguera, se ha producido una oleada de empresas que desarrollan tratamientos de terapia génica con el propósito de curar diferentes formas de ceguera genética.

Luxturna se convirtió en la primera terapia génica para la ceguera hereditaria en recibir la aprobación de la FDA en 2017. Aproximadamente un año después, la terapia fue aprobada en Europa. Este fue un hito importante para la innovación en el tratamiento de la ceguera, pero también para la terapia génica, ya que Luxturna fue también la primera terapia génica in vivo, un tratamiento que se administra directamente en las células del paciente en lugar de extraer y modificar las células antes de reinyectarlas.

Luxturna fue desarrollada por la empresa estadounidense Spark Therapeutics, que acabó siendo adquirida por Roche en 2019. La terapia está diseñada para tratar a pacientes con mutaciones en un gen llamado RPE65, que codifica una proteína de la retina necesaria para que el ojo responda a la luz. El tratamiento consiste en inyectar una copia sana del gen para restaurar la proteína que falta. Una sola inyección en cada ojo ha demostrado ser suficiente para mejorar la visión durante al menos tres años.

Aunque su desorbitado precio ha suscitado controversia, el éxito de Luxturna ha sentado un precedente para muchas otras terapias génicas en desarrollo destinadas a solucionar las muchas otras mutaciones genéticas que causan ceguera, con múltiples métodos propuestos.

Cómo funciona la terapia génica para la ceguera

La terapia génica consiste en proporcionar al paciente una copia funcional de un gen que falta o está mutado. En el caso de Luxturna, se suministra una copia del gen RPE65 al ojo del paciente mediante un vector viral. El virus se modifica para eliminar su capacidad de infección e introducir un gen funcional que pueda ser utilizado por las células del paciente para generar una proteína funcional.

La terapia génica es especialmente adecuada para tratar el ojo. En primer lugar, el ojo es una zona del cuerpo inmunológicamente privilegiada a la que el sistema inmunitario tiene acceso restringido. Esto evita las reacciones inmunitarias contra el vector viral utilizado para administrar el tratamiento. Además, las células de la retina pueden mantener este ADN en funcionamiento durante más tiempo que otras células del cuerpo. Esto significa que una sola dosis inyectada en cada ojo puede ser suficiente para recuperar la vista a largo plazo.

“Estas células no se renuevan ni mutan, por lo que deberían conservar la expresión del ADN durante toda su vida”, afirma Bernard Gilly, director general de la empresa francesa GenSight. “Un estudio sobre neuronas en monos reflejaba hasta ocho años de expresión de la proteína”.

Tratar diferentes formas de ceguera

Después de Luxturna, muchas empresas de biotecnología están avanzando en diversas tecnologías para corregir diferentes mutaciones que causan ceguera. Una de las más avanzadas es la parisina GenSight, que actualmente está a la espera de una decisión de la EMA sobre una terapia génica para la neuropatía óptica hereditaria de Leber, una enfermedad rara que provoca una pérdida de visión irreversible.

GenSight sufrió un revés ya en 2018, cuando los pacientes tratados con la terapia en un solo ojo vieron mejoras en el ojo que había sido tratado con placebo. Desde entonces, la compañía ha estudiado la tasa de recuperación espontánea y ha considerado que es demasiado baja para explicar la mejora de los ojos no tratados, y así apoyar el concepto de que la terapia génica beneficia a ambos ojos. Hasta ahora, el tratamiento ha demostrado ser seguro y mantener sus efectos durante al menos cinco años.

En Estados Unidos, Biogen está llevando a cabo un ensayo de fase III de una terapia génica para la coroideremia, una enfermedad que afecta a la visión nocturna. La farmacéutica se hizo con este tratamiento experimental con la adquisición de Nightstar Therapeutics en 2019. Spark Therapeutics, propiedad de Roche -el desarrollador de Luxturna-, también tiene como objetivo la coroideremia, con una terapia génica que se está probando en ensayos clínicos de fase I/II.

En todo el mundo, varias empresas están desarrollando terapias génicas dirigidas a más de 25 tipos diferentes de enfermedades relacionadas con la visión. Entre las empresas europeas de biotecnología se encuentran Gyroscope Therapeutics -una empresa británica participada mayoritariamente por el inversor de capital riesgo Syncona- y Horama y Eyevensys en París.

Entre ellos, Eyevensys está desarrollando un método alternativo a la terapia génica tradicional que elimina el uso de vectores virales para hacer llegar la terapia génica al ojo. La tecnología de la empresa consiste en insertar el ADN directamente en el músculo ciliar, un pequeño músculo que rodea el iris y ajusta el enfoque. Esto puede hacerse mediante un procedimiento mínimamente invasivo que dura menos de dos minutos, según la empresa.

¿La terapia génica es para todos?

A pesar del gran potencial de la terapia génica, una de sus limitaciones es que cada tratamiento sólo puede corregir un único gen. Esto reduce considerablemente el número de personas que pueden beneficiarse de cada terapia génica cuando se trata de enfermedades como la retinosis pigmentaria, que puede estar causada por mutaciones en 60 genes diferentes.

Desarrollar una terapia génica es caro, lo que hace inviable desarrollar una para cada mutación, especialmente para las mutaciones extremadamente raras. Para superar este reto, algunas empresas están diseñando nuevos procedimientos para hacer una única terapia apta para todo el mundo.

En el caso de GenSight, la empresa está desarrollando un tratamiento que combina la terapia génica con un dispositivo portátil para tratar potencialmente todos los tipos de retinosis pigmentaria. La terapia génica se utiliza para introducir una proteína sensible a la luz en las neuronas del nervio óptico. Un par de gafas “ayuda a redirigir y concentrar la luz hacia las células modificadas, que la convertirán en una señal para el cerebro”, explica Gilly. Actualmente se está probando esta tecnología en un ensayo de fase I/II.

Suena muy bien, pero ¿Cuánto cuesta?

Por desgracia, la terapia génica no es barata. En Alemania, Luxturna cuesta la friolera de 345.000 euros. por ojo. Esto convierte a Luxturna en uno de los medicamentos más caros del mundo, junto con otras terapias génicas como Zolgensma de Novartis o Zynteglo de Bluebird Bio.

Cabe esperar que las próximas terapias génicas tengan precios similares, sobre todo las que tratan formas más raras de ceguera genética. Estas cifras prohibitivas podrían significar que no todo el mundo tendrá acceso a tratamientos curativos.

Una de las soluciones que están probando algunas empresas es espaciar el pago en el tiempo y condicionarlo a que la terapia funcione. Por ejemplo, Spark Therapeutics ha establecido un plan de pagos para Luxturna en Estados Unidos que se basa en el resultado de la terapia génica. La empresa ofrecerá reembolsos parciales en función de si la terapia funciona a corto plazo (30-90 días) o a largo plazo (30 meses).

Un futuro más esperanzador a la vista

En los próximos años, podemos esperar que entren en el mercado más y más ejemplos de terapia génica para la ceguera y que empiecen a ofrecer soluciones curativas a muchos pacientes que lo necesitan. Una de las tecnologías más esperadas es CRISPR-Cas9, que ha revolucionado el mundo al hacer que la edición de genes sea más sencilla que nunca.

Con CRISPR sería posible, en teoría, arreglar una mutación causante de ceguera directamente en nuestras células de la retina. Aunque la tecnología aún está en sus primeras fases y los primeros tratamientos con CRISPR están dirigidos a otras afecciones, la empresa estadounidense Editas Medicine está trabajando con Allergan para desarrollar una terapia con CRISPR para la ceguera causada por la amaurosis congénita de Leber.

Aun así, el uso de la terapia génica se limitará probablemente a un pequeño número de pacientes con mutaciones específicas y enfermedades raras. Es probable que pase mucho tiempo antes de que la terapia génica se convierta en un tratamiento generalizado que realmente pueda curar múltiples causas de ceguera. Sin embargo, con el paso del tiempo, los avances tecnológicos ayudarán a ampliar las indicaciones que pueden tratarse con terapia génica.

Este artículo fue publicado originalmente en abril de 2018 y ha sido actualizado desde entonces. Imagen de la portada de Elena Resko. Imágenes del cuerpo vía GenSight y Spark. Visualización de datos de Jon Smith.

Autora: CLARA RODRÍGUEZ FERNÁNDEZ

Traducción: Asociación Mácula Retina.

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