¿Puede la investigación antienvejecimiento mantenernos sanos a largo plazo?
Buscar la fuente de la eterna juventud ha sido el sueño de la humanidad durante milenios. Aunque todavía está en el reino de la ciencia ficción, las empresas dedicadas al antienvejecimiento esperan abordar las enfermedades relacionadas con la edad centrándose en la biología subyacente al envejecimiento.
Si bien hemos estado buscando la inmortalidad durante milenios, no hemos tenido mucho éxito. Sin embargo, un campo de investigación emergente está tratando de combatir el envejecimiento, ayudándonos a mantenernos sanos a medida que envejecemos.
La edad es un gran factor de riesgo para enfermedades muy comunes, incluyendo la demencia, las enfermedades cardiovasculares y el cáncer. Incluso la pandemia de la Covid-19 de este año ha demostrado ser más peligrosa para las personas mayores que para los jóvenes. La investigación antienvejecimiento se basa en la idea de que la desaceleración del proceso de envejecimiento puede, por lo tanto, prevenir múltiples enfermedades relacionadas con la edad de una sola vez. El objetivo es imitar lo que les sucede a los supercentenarios: individuos afortunados que experimentan pocos problemas de salud hasta una edad extremadamente alta.
La biología del envejecimiento es tremendamente compleja, pero los investigadores la han reducido a una lista de características clave del envejecimiento, que incluyen la descomposición de las células, la falta de células madre en los tejidos y el ADN inestable.
Objetivo: las células «zombis»
La mayoría de las células de nuestro cuerpo están programadas para morir después de un cierto período de tiempo. Todas las células que forman nuestra piel son reemplazadas en un mes, mientras que las células de nuestro hígado se renuevan al cabo de un año.
Cuando envejecemos, esta renovación se ralentiza cuando nuestras células dejan de ser capaces de multiplicarse. Estas células se convierten en zombis – todavía no están muertas pero ya no pueden realizar su función. Este proceso se conoce como senescencia, y se cree que subyace al proceso de envejecimiento en muchos de nuestros tejidos.
La empresa Senolytx, con sede en Barcelona, tiene como objetivo frenar el proceso de envejecimiento mediante la eliminación de estas células senescentes de nuestros tejidos.
«Cuando somos jóvenes, obtenemos células senescentes constantemente», dice Timothy Cash, CEO de Senolytx. «Cuando tenemos una herida, las células senescentes se formarán, pero serán removidas después de que su trabajo haya terminado. Cuando envejecemos, por alguna razón, las células senescentes aparecen en todo el cuerpo pero no son removidas».
La compañía está desarrollando pequeñas sustancias moleculares llamadas senolíticas que eliminan las células senescentes de los tejidos afectados por enfermedades relacionadas con la edad, como la fibrosis pulmonar idiopática. Actualmente en la etapa preclínica, Senolytx también está desarrollando estos medicamentos para terapias combinadas en el cáncer, con el objetivo de eliminar las células senescentes dejadas por la quimioterapia.
Senolytx no es la única compañía que trabaja con los senolíticos. De hecho, uno de estos medicamentos desarrollado por la empresa estadounidense de gran prestigio, Unity Biotechnology fracasó en el tratamiento de la osteoartritis en la fase II este año, lo que supuso un gran revés para el sector.
Sin embargo, Senolytx tiene otros proyectos entre manos. Por ejemplo, está desarrollando medicamentos para evitar que las células senescentes dañen el tejido que las rodea en lugar de matarlas. Otra estrategia, con licencia de la empresa suiza Rejuversen, consiste en impedir que las células senescentes se oculten al sistema inmunológico, lo que ocurre más en las personas mayores que en los jóvenes.
«Esto podría suceder porque el sistema inmunológico no es tan bueno como lo fue en la formación de células inmunes», me dijo Cash. «Pero creo que es aún más probable que las células senescentes se hayan vuelto escurridizas y astutas, y hayan bloqueado al sistema inmunológico para que no las elimine».
Reemplazar el tejido envejecido
Dado que se cree que el envejecimiento es causado por células senescentes que ya no pueden multiplicarse, la compañía estadounidense AgeX Therapeutics intenta abordarlo utilizando células madre pluripotentes, que teóricamente pueden dividirse indefinidamente.
«Todos nosotros somos descendientes de un linaje de células que ha durado miles de millones de años», dijo Mike West, CEO de la compañía estadounidense AgeX Therapeutics.
AgeX desarrolla terapias de células madre para enfermedades relacionadas con la edad como las enfermedades cardiovasculares y la diabetes de tipo 2. Según West, el tratamiento de estas enfermedades con terapia celular regenerativa es similar al tratamiento del proceso de envejecimiento en sí, como el reemplazo de partes viejas por nuevas.
«Una forma válida de mantener los coches en la carretera es reemplazar los componentes», me dijo.
La compañía puede transformar las células madre en tipos específicos de células que reemplacen el tejido dañado. Por ejemplo, una de sus terapias experimentales está destinada a tratar la diabetes tipo 2, reemplazando las células adiposas marrones perdidas.
AgeX también está desarrollando medicamentos potencialmente revolucionarios para tratar el proceso de envejecimiento. Estas sustancias están diseñadas para revertir parcialmente las células adultas a una etapa de células madre, permitiéndoles multiplicarse y regenerar el tejido dañado, al igual que el axolotl.
Estos tratamientos han sido recibidos con cierto escepticismo por los expertos en la materia. Algunas de las grandes objeciones planteadas son que el proceso de envejecimiento es increíblemente complejo, y que la senescencia es una consecuencia inevitable para todas nuestras células.
Sin embargo, West está entusiasmado con las posibilidades.
«Hacer que las células vuelvan a funcionar de manera regenerativa en los humanos se ha hecho en un par de documentos», me dijo West. «Es una idea nueva, seguro, y agradezco el escepticismo. Es divertido ser la única persona que hace algo».
Alargamiento de los telómeros
Cada vez que una célula adulta se divide, los extremos protectores de sus cromosomas, llamados telómeros, se acortan. Cuando los telómeros alcanzan una determinada longitud, las células ya no pueden reproducirse y se produce el envejecimiento. El descubrimiento de los telómeros y su papel en el envejecimiento celular en la década de 1980 les valió a los investigadores el Premio Nobel en 2009.
Ahora hay compañías que desarrollan productos para alargar los telómeros para combatir el envejecimiento, incluyendo una controvertida terapia génica que se dice que alargó los telómeros de un director general de los Estados Unidos. Sin embargo, según Joachim Lingner, investigador de la Escuela Politécnica Federal de Lausana, esta estrategia es peligrosa.
«Creo que muchas empresas afirman que pueden manipular la longitud de los telómeros», explicó Lingner. «Pero estos fármacos no han sido evaluados minuciosamente y tengo serias dudas de que realmente tengan algún efecto.»
«Otro gran riesgo que conlleva manipular la longitud de los telómeros en la investigación antienvejecimiento es que podría causar cáncer, ya que las células se replican sin control. El acortamiento de los telómeros limita el número de posibles replicaciones de una célula, así que paradójicamente, este mecanismo puede mantenernos vivos durante más tiempo. La mayoría de los cánceres esquivan este mecanismo, lo que significa que esta vía podría ser explotada para desarrollar nuevos medicamentos para el tratamiento del cáncer».
El grupo de investigación de Lingner estudia la maquinaria molecular subyacente a los telómeros, comparando los telómeros de las células sanas con los de las células cancerosas. El grupo ha colaborado con Boehringer Ingelheim para estudiar posibles tratamientos dirigidos a los telómeros, pero la gran empresa farmacéutica acabó abandonando la colaboración.
«Mis intentos de que las empresas se interesaran por esta tecnología fueron, de hecho, bastante frustrantes: básicamente me di por vencido», dijo Lingner, que ha continuado su investigación para comprender la compleja biología de los telómeros a pesar del limitado interés comercial.
Reparando las mitocondrias
Las mitocondrias sanas son vitales para que las células funcionen normalmente. A diferencia de otras estructuras de la célula, las mitocondrias contienen su propio ADN, que puede convertirse en defectuoso con la edad a medida que se acumulan las mutaciones.
De acuerdo con Daniel Ives, CEO de la compañía británica Shift Bioscience, apuntar a las mitocondrias defectuosas podría ser la forma más efectiva de abordar el proceso de envejecimiento.
«Imagina que tienes una red donde algunos de las características biológicas del envejecimiento están mejor relacionadas que otras», explicó Ives. «Las mitocondrias son una característica muy importante, de todas ellas, la más importante. Si puedes modificar el nodo central, puedes tener un efecto desproporcionado en esa red».
Shift Bioscience está desarrollando medicamentos a base de pequeñas moléculas que pueden reparar la destrucción del ADN mitocondrial utilizando un mecanismo de reparación llamado efecto shift. Consiste esencialmente en forzar a las mitocondrias a competir entre sí por los nutrientes, asegurándose de que sólo sobrevivan las mitocondrias sanas.
«El efecto de desplazamiento evolucionó para deshacerse de las mutaciones en el ADN mitocondrial», explicó Ives. El fenómeno ha sido identificado durante muchos años, pero sólo recientemente se ha logrado desencadenar artificialmente en las células.
La compañía tiene como objetivo el MELAS, un raro trastorno mitocondrial que causa demencia y convulsiones. El medicamento candidato principal está actualmente completando estudios preclínicos que, si tienen éxito, conducirán a un ensayo clínico de fase I en voluntarios sanos.
«Probablemente no creerás en la suerte que tienes al estar en esa fase I del ensayo», comentó Ives. «No sólo te pagan, sino que te pagan por tomar un medicamento que potencialmente tiene una actividad antienvejecimiento. Eso suena como el mejor negocio que he oído nunca».
¿Estamos muy cerca de un tratamiento antienvejecimiento?
El antienvejecimiento ha comenzado recientemente a atraer a grandes inversores. Google, por ejemplo, ha invertido dinero en la empresa biotecnológica estadounidense Calico, mientras que el director general de Amazon y la Clínica Mayo están respaldando a la empresa Unity Biotechnology.
«El interés de los inversores en el antienvejecimiento ya se ha estancado», dijo Cash. «Yo diría que no puedo ver que aumente. Creo que está en su punto máximo ahora.»
Dicho esto, el desarrollo de tratamientos antienvejecimiento es actualmente un reto porque el envejecimiento no es una enfermedad oficial según las autoridades reguladoras como la EMA y la FDA. Por lo tanto, las empresas se ven obligadas a centrarse en una enfermedad específica relacionada con la edad en cada estudio. La Federación Americana de Investigación sobre el Envejecimiento pretende contrarrestar esta tendencia con un ensayo clínico que medirá el efecto del medicamento aprobado para la diabetes, metformina, en múltiples enfermedades relacionadas con la edad, en lugar de una sola.
Cash cree que es hora de aceptar el proceso de envejecimiento como un objetivo oficial para el desarrollo de medicamentos.
«Tal vez en el futuro, una vez que hayamos motivado a la FDA y a la EMA para que empiecen a considerar el envejecimiento como una indicación, podamos usar estas moléculas que hemos encontrado para las enfermedades relacionadas con la edad para el envejecimiento en general», añadió.
Otro desafío podría ser el enfoque de la industria biotecnológica para encontrar tratamientos antienvejecimiento.
«Las empresas están invirtiendo en cada uno de los aspectos del envejecimiento, diciendo ‘tengamos un caballo en la carrera por cada uno de estos aspectos y quizás uno funcione'», dijo Ives. «Este modelo no aborda el hecho de que no sabemos todo lo que hay que saber sobre el envejecimiento».
Además, hay opiniones contradictorias en cuanto a la viabilidad de encontrar un tratamiento antienvejecimiento en un futuro próximo. El fracaso de la fase II del candidato senolítico de Unity Biotechnology en la osteoartritis fue el tema más reciente de este debate. Sin embargo, Cash estaba entusiasmado con las perspectivas.
«Hay quienes piensan que el envejecimiento es un proceso estocástico que implica demasiadas posibilidades y demasiados procesos, y nunca vamos a encontrar un medicamento para atacar todos esos procesos», dijo. «Creo que los datos – los datos genéticos y los datos farmacológicos en los animales – no sugieren eso y no lo apoyan. En realidad apoyan que podemos hacer impacto en objetivos individuales y extender la vida útil.»
Sin embargo, Lingner estaba menos seguro. «Creo que uno de los principales problemas del envejecimiento son los cambios genéticos que se producen y la desregulación epigenética que se acumula en las células», explicó. «Esto es difícil de revertir. Creo que nunca será posible, pero puede que me equivoque».
Muchos de los tratamientos antienvejecimiento en desarrollo están siendo prometedores en modelos animales como gusanos y ratones. Aunque son alentadores, estos animales difieren mucho de los humanos en la forma en que envejecen. Cualquier organización o empresa que desarrolle tratamientos antienvejecimiento tiene que someterse a un largo proceso de pruebas clínicas para demostrar que estos tratamientos marcan la diferencia en los humanos.
Hasta que podamos ver pruebas clínicas, es mejor mantener una actitud crítica. Por ahora, al menos, los científicos parecen estar de acuerdo en que la mejor manera de mantenerse saludable por más tiempo es comer saludablemente y hacer ejercicio regularmente.
¿Puede la investigación antienvejecimiento mantenernos sanos a largo plazo?
Autor: JONATHAN SMITH
Imagen: Shutterstock
Traducción: Asociación Mácula Retina.
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