Resultados a largo plazo de la terapia anti-VEGF para DMAE

Resultados a largo plazo de la terapia anti-VEGF para DMAE y otras enfermedades.

Los datos de 5 años proporcionan nuevos conocimientos sobre la eficacia y la carga del tratamiento en la DMAE y otras enfermedades.

La DMAE húmeda, el edema macular diabético (EMD) y el edema macular relacionado con la oclusión venosa de la retina (EMVR) son las principales causas de ceguera legal en el mundo industrializado. En los ensayos clínicos aleatorios (ECAS), los agentes anti-VEGF han producido mejoras significativas en la visión de los pacientes con estas patologías. Sin embargo, los estudios de resultados han demostrado que los pacientes en situaciones reales reciben menos inyecciones anti-VEGF y experimentan menos mejoras visuales después de 1 año que los que reciben el tratamiento anti-VEGF basado en el protocolo de los grandes ECAS, con un rendimiento inferior de aproximadamente 8 a 9 letras para la oclusión de rama venosa de la retina, de 6 a 9 letras para la oclusión de vena central de la retina, de 5 a 8 letras para el EMD y de 4 a 8 letras para la DMAE húmeda^1-15.

Hay una escasez de grandes estudios de resultados clínicos a largo plazo del tratamiento con anti-VEGF para estas enfermedades. En el caso de la DMAE húmeda, los pequeños estudios de extensión de los ECAS han demostrado que la agudeza visual disminuye con el tiempo, con una ganancia respecto al valor inicial de sólo 2 letras al cuarto año,16 una pérdida de 3 letras a los 5,5 años,17 y una pérdida de 8,6 letras a los 7,3 años¹⁸. En estos estudios, la frecuencia de las inyecciones disminuyó considerablemente tras el cese de los tratamientos iniciales ordenados por el protocolo del ensayo clínico. Del mismo modo, en un estudio de extensión del EMD, la AV media mejoró respecto a la inicial en 7,4 letras a los 5 años, pero había disminuido en 4,7 letras entre los 2 y los 5 años¹⁹.

ESTUDIOS DE CASOS REALES

Recientemente hemos evaluado los resultados clínicos de 130.247 ojos durante 5 años en el caso del EMD y la DMAE húmeda, y durante 3 años en el caso de la OVR-EM, utilizando una gran base de datos de historias clínicas electrónicas (HCE) de un panel de especialistas en retina de los Estados Unidos con diversidad demográfica y geográfica.

La extracción de datos de historias clínicas electrónicas (HCE) tiene muchas limitaciones, incluyendo su naturaleza retrospectiva, el uso de datos agregados y la falta de estandarización de las evaluaciones de agudeza visual. Sin embargo, los datos pueden aportar importantes conocimientos longitudinales para comprender mejor los resultados de los pacientes en la práctica clínica.

En este estudio se incluyeron pacientes de DMAE húmeda, EMD, OVCR-ME y OVR-ME no tratados que se sometieron a inyecciones de anti-VEGF entre 2014 y 2019. Para entender cómo influyeron la intensidad del tratamiento y la agudeza visual inicial en los resultados, los resultados también se estratificaron por el número de inyecciones anti-VEGF y por la agudeza visual de referencia.

Con respecto a las características basales, dos tercios de los pacientes con DMAE húmeda eran mujeres, mientras que la distribución por sexos era más equitativa para los pacientes con OVR-EM y EMD (Tabla 1). Los pacientes con EMD eran los más jóvenes por término medio (edad media de 60 años). La edad media de los pacientes con OVR-EM y DMAE húmeda se situaba en los primeros y últimos años de la década de los 70, respectivamente. La agudeza visual media de partida era la más baja para la OVCR-EM y la más alta para el EMD.

 

 

RESULTADOS

Los pacientes con EMD recibieron el menor número de inyecciones por término medio y los pacientes con DMAE húmeda el mayor número de ellas durante cada periodo estudiado (Tabla 2). A pesar de ser los que más inyecciones recibieron, los pacientes con DMAE húmeda fueron los que menos letras ganaron en cada periodo, mientras que los pacientes con OVR-EM fueron los que más ganaron. En todos las enfermedades, los datos a 3 y 5 años mostraron peores resultados en comparación con los resultados a 1 año. Los resultados a 1 año de este estudio coinciden con los de estudios anteriores más pequeños que utilizaron la misma base de datos, y revelan un rendimiento inferior al de los ECAS (figura). En todas las patologías, el mayor número de inyecciones se produjo en el primer año, lo que puede explicar en parte el descenso de la agudeza visual a lo largo del tiempo.

Las comparaciones entre ensayos están limitadas por las diferencias en los criterios de elegibilidad, los regímenes terapéuticos y las evaluaciones de los criterios de valoración, incluidas las evaluaciones de agudeza visual no estandarizadas en los estudios del mundo real. No obstante, los resultados presentados aquí son similares a los de otros estudios a largo plazo en estudios de casos reales con tamaños de muestra más pequeños. El estudio LUMINOUS fue un estudio observacional global, multicéntrico y abierto de 5 años de duración en el que se evaluó el uso de ranibizumab en casos reales en la DMAE húmeda.20 Los datos recientes de la cohorte belga de 229 pacientes con DMAE húmeda indicaron que la frecuencia de las inyecciones disminuyó con el tiempo, independientemente del estado del tratamiento anterior, y que los ojos sin tratamiento recibieron una media de 4,2 ± 2,9 inyecciones anuales y los que habían recibido un tratamiento previo con ranibizumab, 3,6 ± 2,7. El análisis de regresión confirmó un aumento de la agudeza visual en los ojos no tratados de 3,9 letras (p = 0,002) en el primer año, seguido de un ligero descenso de 1,8 letras al año²⁰.

Otro estudio retrospectivo de 95 ojos informó de los resultados de casos reales durante 8 años en ojos con DMAE húmeda que recibían tratamiento con ranibizumab según necesidad²¹. Se administró una media de 31,6 inyecciones durante el periodo de 8 años, con una mediana de seis inyecciones en el primer año y tres inyecciones en el octavo. La mediana de la AV inicial fue de 61 letras ETDRS, que aumentó a 70 letras después de las dosis de carga iniciales, pero que disminuyó a 55 letras al octavo año (cambio medio de la AV desde el inicio -9,1 letras). La visión estable o mejorada se mantuvo en el 47% de los ojos al octavo año²¹.

Un estudio retrospectivo de 12 años de duración sobre 7.802 pacientes con DMAE húmeda informó de que los pacientes eran más propensos a experimentar resultados visuales positivos (70 letras) en los 2 años siguientes al inicio del tratamiento, manteniendo esta visión durante 1,1 años antes de deteriorarse a una visión deficiente (35 letras) en 8,7 años²².

Los resultados visuales de los pacientes con EMD y OVR fueron menos favorables en nuestro estudio en comparación con otros estudios más pequeños a largo plazo. Con respecto al Protocolo T de la Red de Retina del DRCR, aproximadamente dos tercios de los pacientes con EMD tenían datos de seguimiento a 5 años y habían sido tratados a discreción del médico (simulando los patrones de tratamiento de casos reales) durante los 3 años posteriores a la finalización del Protocolo T. Entre los años 2 y 5, el 68% de los ojos recibieron al menos una inyección de anti-VEGF (una mediana de cuatro inyecciones). La AV media mejoró en 7,4 letras desde el inicio (en comparación con +3,1 letras en nuestro estudio), pero había disminuido en 4,7 letras entre el segundo y el quinto año¹⁹.

En comparación con nuestro estudio, los resultados de la visión a los 8 años para el tratamiento con anti-VEGF en la OVR fueron favorables en un estudio multicéntrico retrospectivo de 94 ojos.23 A pesar de haber sido seguidos durante 5 años más que en nuestro estudio, los ojos con OVR-ME ganaron 14,3 letras y los ojos con OVCR-ME ganaron 14,4 letras desde el inicio (en comparación con +7,7 y +6,0 en nuestro estudio, respectivamente), mientras que recibieron una media de cuatro inyecciones en el octavo año²³.

INFRATRATAMIENTO

Una explicación común de los malos resultados visuales en los estudios de los casos reales es el infratratamiento. Para todos los estados de la enfermedad en nuestro estudio, la agudeza visual final generalmente aumentó con una mayor intensidad de tratamiento. Cabe destacar que los pacientes con DMAE húmeda que fueron tratados con ≤ 43 inyecciones a lo largo de 5 años perdieron agudeza visual en promedio, y las mayores pérdidas se observaron en los que recibieron ≤ 21 inyecciones. Los pacientes BRVO-ME y CRVO-ME a los 3 años y los pacientes DME a los 5 años no perdieron en general la visión en ninguno de los subgrupos de intensidad de tratamiento.

Una de las razones por las que se aplican menos inyecciones en los casos reales que en los ECAS es la adopción de regímenes terapéuticos anti-VEGF de frecuencia variable que pretenden disminuir la carga de tratamiento para los pacientes. La encuesta de Preferencias y Tendencias de la Sociedad Americana de Especialistas en Retina de 2015, realizada a más de 2.700 especialistas en retina de 60 países, reveló que más del 90% de los especialistas en retina que respondieron utilizaban protocolos de tratamiento anti-VEGF de frecuencia variable guiados por OCT para pacientes con DMAE húmeda.

Múltiples ECAS prospectivos han demostrado que el tratamiento anti-VEGF de frecuencia variable para la DMAE húmeda da lugar a un resultado visual menos favorable en comparación con las inyecciones anti-VEGF fijas y frecuentes^24-28. En el CATT, por ejemplo, los pacientes asignados a un tratamiento mensual experimentaron un beneficio mayor y estadísticamente significativo en la ganancia de agudeza visual en comparación con los que recibieron un tratamiento según necesidad (diferencia, 2,4 letras a los 2 años; P = 0,046)²⁴.

Dos estudios han mostrado resultados favorables para un régimen de tratamiento y prolongación (TAE): el estudio LUCAS, que comparó ranibizumab y bevacizumab para la DMAE húmeda,²⁹ y el pequeño estudio prospectivo y controlado TREX-AMD, que comparó TAE frente a dosis mensuales de ranibizumab³⁰ El número medio de tratamientos en el primer año fue de 10,1 en el estudio TREX y de 8,0 para ranibizumab y 8,9 para bevacizumab en el estudio LUCAS. Al igual que los regímenes fijos y frecuentes, la intensidad del tratamiento en estos estudios TAE también superó la del estudio actual, lo que respalda aún más que el infratratamiento relativo tiene lugar en el mundo real.

VISIÓN INICIAL Y RESULTADOS

Cuando los ojos se clasificaron según la agudeza visual inicial, el número medio de inyecciones fue similar en todos los grupos; sin embargo, hubo una tendencia sistemática a la disminución de la mejora con una mejor agudeza visual inicial para todos los estados de la enfermedad al final del tercer año. Los ojos con una agudeza visual basal media de 20/40 o superior presentaron un empeoramiento de la visión en todos los estados al final del tercer año, con pérdidas de 6,4, 3,5, 2,9 y 8,0 letras en los ojos con DMAE húmeda, EMD, OVR-EM y OVCR-EM, respectivamente.

Por el contrario, los ojos con una agudeza visual media inferior a 20/200 presentaron la mejora más impresionante, con ganancias de 16,3, 32,8, 36,9 y 23,0 letras en los casos de DMAE húmeda, EMD, OVR-EM y OVCR-EM, respectivamente. En general, los ojos con DMAE húmeda obtuvieron peores resultados en comparación con los otros estados de la enfermedad, con ganancias de agudeza visual obtenidas sólo en los ojos con una AV basal de 20/70 o peor.

Los ojos con OVCR-EM obtuvieron los mejores resultados de agudeza visual en todos los grupos, ganando hasta 36 letras si la AV inicial era de 20/200 o peor, y perdiendo sólo 3 letras si la AV inicial era de 20/40 o mejor. Los ojos con EMD y OVCR siguieron una tendencia similar, aunque los ojos con EMD obtuvieron mejores resultados que los ojos con OVCR en aproximadamente 5 letras en todos los subgrupos.

EL FUTURO

Dados los limitados resultados del tratamiento con anti-VEGF para la DMAE en el mundo real, tal y como han puesto de manifiesto los estudios aquí comentados, junto con la carga que suponen las inyecciones intravítreas repetidas para mantener la eficacia, se están desarrollando terapias de acción prolongada. Además, se están estudiando terapias que abordan vías más allá del eje del VEGF. Estos tratamientos de administración sostenida, las nuevas clases de terapias e incluso las combinaciones de terapias pueden mejorar significativamente los resultados de los pacientes con DMAE húmeda, EMD y OVR, principales causas de ceguera legal. Estas innovaciones no sólo pueden restaurar la visión de forma duradera, sino que también pueden prevenir la pérdida de visión en pacientes con una buena agudeza visual de base que pueden ser más propensos a la pérdida de visión a largo plazo.

Autores:

Thomas A. Ciulla, MD, MBA

Chief Medical Officer, Clearside Biomedical
Volunteer Clinical Professor of Ophthalmology, Indiana University School of Medicine, Indianapolis
Board of Directors, Midwest Eye Institute, Indianapolis
Financial disclosure: Employee/Salary/Stock Options (Clearside Biomedical)

Rehan M. Hussain, MD

Retina Specialist, Retina Associates, Elmhurst, Illinois
Retina Specialist, Gailey Eye Clinic, Illinois
Financial disclosure: Advisory Board (Alimera Sciences)

Referencias:

1. Ciulla T, Pollack JS, Williams DF. Visual acuity outcomes and anti-VEGF therapy intensity in macular oedema due to retinal vein occlusion: a real-world analysis of 15,613 patient eyes. Preprint. Published online October 14, 2020. Br J Ophthalmol.

2. Ciulla TA, Pollack JS, Williams DF. Visual acuity outcomes and anti-VEGF therapy intensity in diabetic macular oedema: a real-world analysis of 28,658 patient eyes. Br J Ophthalmol. 2021;105(2):216-221.

3. Ciulla TA, Bracha P, Pollack J, Williams DF. Real-world outcomes of anti-vascular endothelial growth factor therapy in diabetic macular edema in the United States. Ophthalmol Retina. 2018;2(12):1179-1187.

4. Ciulla TA, Hussain RM, Pollack JS, Williams DF. Visual acuity outcomes and anti-vascular endothelial growth factor therapy intensity in neovascular age-related macular degeneration patients: a real-world analysis of 49,485 eyes. Ophthalmol Retina. 2020;4(1):19-30.

5. Brown DM, Campochiaro PA, Bhisitkul RB, et al. Sustained benefits from ranibizumab for macular edema following branch retinal vein occlusion: 12-month outcomes of a phase III study. Ophthalmology. 2011;118(8):1594-1602.

6. Campochiaro PA, Brown DM, Awh CC, et al. Sustained benefits from ranibizumab for macular edema following central retinal vein occlusion: twelve-month outcomes of a phase III study. Ophthalmology. 2011;118(10):2041-2049.

7. Brown DM, Heier JS, Clark WL, et al. Intravitreal aflibercept injection for macular edema secondary to central retinal vein occlusion: 1-year results from the phase 3 COPERNICUS study. Am J Ophthalmol. 2013;155(3):429-437.e427.

8. Clark WL, Boyer DS, Heier JS, et al. Intravitreal aflibercept for macular edema following branch retinal vein occlusion: 52-week results of the VIBRANT study. Ophthalmology. 2016;123(2):330-336.

9. Korobelnik JF, Holz FG, Roider J, et al. Intravitreal aflibercept injection for macular edema resulting from central retinal vein occlusion: one-year results of the phase 3 GALILEO study. Ophthalmology. 2014;121(1):202-208.

10. Brown DM, Kaiser PK, Michels M, et al. Ranibizumab versus verteporfin for neovascular age-related macular degeneration. N Engl J Med. 2006;355(14):1432-1444.

11. Rosenfeld PJ, Brown DM, Heier JS, et al. Ranibizumab for neovascular age-related macular degeneration. N Engl J Med. 2006;355(14):1419-1431.

12. CATT Research Group; Martin DF, Maguire MG, et al. Ranibizumab and bevacizumab for neovascular age-related macular degeneration. N Engl J Med. 2011;364(20):1897-1908.

13. Korobelnik JF, Do DV, Schmidt-Erfurth U, et al. Intravitreal aflibercept for diabetic macular edema. Ophthalmology. 2014;121(11):2247-2254.

14. Nguyen QD, Brown DM, Marcus DM, et al. Ranibizumab for diabetic macular edema: results from 2 phase III randomized trials: RISE and RIDE. Ophthalmology. 2012;119(4):789-801.

15. Diabetic Retinopathy Clinical Research Network; Wells JA, Glassman AR, et al. Aflibercept, bevacizumab, or ranibizumab for diabetic macular edema. N Engl J Med. 2015;372(13):1193-1203.

16. Singer MA, Awh CC, Sadda S, et al. HORIZON: an open-label extension trial of ranibizumab for choroidal neovascularization secondary to age-related macular degeneration. Ophthalmology. 2012;119(6):1175-1183.

17. CATT Research Group, Maguire MG, Martin DF, et al. Five-year outcomes with anti-vascular endothelial growth factor treatment of neovascular age-related macular degeneration: the comparison of age-related macular degeneration treatments trials. Ophthalmology. 2016;123(8):1751-1761.

18. Rofagha S, Bhisitkul RB, Boyer DS, et al. Seven-year outcomes in ranibizumab-treated patients in ANCHOR, MARINA, and HORIZON: a multicenter cohort study (SEVEN-UP). Ophthalmology. 2013;120(11):2292-2299.

19. Glassman AR, Wells JA, 3rd, Josic K, et al. Five-year outcomes after initial aflibercept, bevacizumab, or ranibizumab treatment for diabetic macular edema (Protocol T extension study). Ophthalmology. 2020;127(9):1201-1210.

20. Leys AM, Ramboer E, Favreau M, et al. Long-term ranibizumab treatment in neovascular age-related macular degeneration: a Belgian subanalysis from the global real-world LUMINOUS study. Clin Ophthalmol. 2020;14:1473-1481.

21. Horner F, Lip PL, Clark H, et al. Real-world visual and clinical outcomes for patients with neovascular age-related macular degeneration treated with intravitreal ranibizumab: an 8-year observational cohort (AMD8). Clin Ophthalmol. 2019;13:2461-2467.

22. Fu DJ, Keenan TD, Faes L, et al. Insights from survival analyses during 12 years of anti-vascular endothelial growth factor therapy for neovascular age-related macular degeneration. JAMA Ophthalmol. 2021;139(1):57-67.

23. Spooner KL, Fraser-Bell S, Hong T, Wong JG, Chang AA. Long-term outcomes of anti-VEGF treatment of retinal vein occlusion. Preprint. Published online June 11, 2021. Eye (Lond).

24. CATT Research Group, Martin DF, Maguire MG, et al. Ranibizumab and bevacizumab for treatment of neovascular age-related macular degeneration: two-year results. Ophthalmology. 2012;119(7):1388-1398.

25. Regillo CD, Brown DM, Abraham P, et al. Randomized, double-masked, sham-controlled trial of ranibizumab for neovascular age-related macular degeneration: PIER study year 1. Am J Ophthalmol. 2008;145(2):239-248.

26. Abraham P, Yue H, Wilson L. Randomized, double-masked, sham-controlled trial of ranibizumab for neovascular age-related macular degeneration: PIER study year 2. Am J Ophthalmol. 2010;150(3):315-324.e311.

27. Chakravarthy U, Harding SP, Rogers CA, et al. Alternative treatments to inhibit VEGF in age-related choroidal neovascularisation: 2-year findings of the IVAN randomized controlled trial. Lancet. 2013;382(9900):1258-1267.

28. Schmidt-Erfurth U, Eldem B, Guymer R, et al. Efficacy and safety of monthly versus quarterly ranibizumab treatment in neovascular age-related macular degeneration: the EXCITE study. Ophthalmology. 2011;118(5):831-839.

29. Berg K, Pedersen TR, Sandvik L, Bragadottir R. Comparison of ranibizumab and bevacizumab for neovascular age-related macular degeneration according to LUCAS treat-and-extend protocol. Ophthalmology. 2015;122(1):146-152.

30. Wykoff CC, Croft DE, Brown DM, et al. Prospective trial of treat-and-extend versus monthly dosing for neovascular age-related macular degeneration: TREX-AMD 1-year results. Ophthalmology. 2015;122(12):2514-2522.

Traducción: Asociación Mácula Retina

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