Revisión de la terapia génica: DMAE húmeda y Atrofia Geográfica

Los primeros datos de los ensayos de fase 1/2 son prometedores, y hay más trabajos en curso.

EN RESUMEN

RGX-314 (Regenxbio) para la DMAE húmeda está entrando en ensayos pivotales de fase 2b/3 que comparan la administración subretiniana con el ranibizumab intravítreo mensual (Lucentis, Genentech/Roche) y el aflibercept bimensual (Eylea, Regeneron).

El ensayo FOCUS de fase 1/2 de GT005 (Gyroscope Therapeutics) para la atrofia geográfica (AG) muestra que el tratamiento es bien tolerado, sin inflamación significativa, y proporciona niveles sostenidos de factor I del complemento.

HMR59 (Hemera Biosciences/Janssen Pharmaceuticals) pretende crear una expresión endógena de una proteína antiinflamatoria que está infraexpresada en las células de la retina de los pacientes con DMAE húmeda y Atrofia Geográfica (AG).

Después de un camino de décadas, la aprobación por parte de la FDA en 2017 del voretigene neparvovec (Luxturna, Spark Therapeutics) proporcionó una prueba de concepto y renovó el interés en la retina como un objetivo ideal para la terapia génica.1,2 Los investigadores han centrado su atención en las terapias génicas para otras distrofias hereditarias monogénicas de la retina (DHR), así como en enfermedades adquiridas de la retina más prevalentes, como la DMAE húmeda y la atrofia geográfica (AG).

A diferencia de la terapia génica de las DHR, en la que las proteínas funcionales se expresan en las células diana donde por lo demás están ausentes o son anómalas, las terapias génicas de la DMAE se aplican de forma agnóstica a los genes. La terapia promueve la formación de una biofábrica ocular en la que se producen proteínas que normalmente no se generan en el ojo (o se sobreproducen proteínas normales). Este enfoque se dirige a vías fisiopatológicas bien establecidas o a objetivos teóricamente relevantes. El hecho de no tratar una mutación genética específica, como es el caso de las IRD, permite una posible traslación a poblaciones más amplias.

Se están investigando tres métodos de administración: subretiniano, supracoroidal e intravítreo. Cada uno de ellos tiene ciertas ventajas y requisitos basados en las características de un vector específico y la posibilidad de desencadenar una respuesta inflamatoria. Por ejemplo, el reto de un vector del virus adeno-asociado-2 (AAV2) es el de sortear la membrana limitante interna. Recientemente, los hallazgos a largo plazo en pacientes a los que se les administró voretigene neparvovec subretiniano han fomentado el interés por enfoques de administración alternativos, especialmente en el caso de la terapia génica no específica.3 Los ensayos en curso sobre la DMAE están explorando nuevas construcciones de vectores y la administración posibilitada por la no necesidad de dirigirse a células específicas y sus respectivas mutaciones monogénicas.

A continuación, repasamos algunos de los esfuerzos que están haciendo avanzar la medicina traslacional (Tabla).

DMAE HÚMEDA

La DMAE húmeda ha sido durante mucho tiempo un área de interés para la terapia génica. Algunos de los primeros trabajos se centraron en la administración intravítrea y subretiniana de un constructo AAV2 que fomentaba la expresión de una tirosina quinasa 1 soluble similar al fms, que disminuye los niveles endógenos de VEGF.4,5 Otros trabajos investigaron objetivos de endostatina y angiostatina mediante la administración subretiniana de un constructo lentivirus.6

Aunque se demostró la seguridad y cierta eficacia, la efectividad insuficiente detuvo el desarrollo. Los esfuerzos más recientes resultan prometedores, aunque el umbral de éxito sigue siendo alto debido al estándar de atención probado con la terapia intravítrea repetida contra el VEGF.

RGX-314

RGX-314 (Regenxbio), en el que un vector AAV8 codifica para un fragmento de anticuerpo monoclonal anti-VEGF, se está investigando su administración subretiniana y supracoroidal en la DMAE húmeda. El programa de administración subretiniana ha completado la fase 1/2a en 42 pacientes con 2 años de seguimiento y ha demostrado su tolerabilidad, una visión y un grosor de la retina entre estables y mejorados, y una reducción significativa de la carga de la inyección con dosis más altas (cohortes de pacientes 3-5).7 Hay dos ensayos pivotales de fase 2b/3 que están reclutando pacientes: ATMOSPHERE, que compara RGX-314 subretiniano con ranibizumab intravítreo mensual (Lucentis, Genentech/Roche), y ASCENT (realizado en colaboración con Allergan/AbbVie), que compara RGX-314 subretiniano con aflibercept bimensual (Eylea, Regeneron).

La administración supracoroidal traslada la terapia génica a la consulta y evita los riesgos asociados a la vitrectomía y al desprendimiento de retina iatrogénico con la inyección subretiniana. La administración supracoroidal de RGX-314 se está investigando en el ensayo de fase 2 AAVIATE, en el que los pacientes con DMAE húmeda se someten a una inyección supracoroidal de RGX-314 en la consulta con el microinyector SCS (Clearside Biomedical). Los resultados iniciales muestran que la administración supracoroidal de RGX-314 se tolera bien (n = 50, en tres cohortes) y contribuyó a una reducción a los 6 meses de la carga de inyecciones de los pacientes (cohorte 1, n = 15, reducción del 75,9%); los investigadores observaron cuatro casos de inflamación leve que se resolvieron con gotas de esteroides tópicos en la cohorte 1.8

ADVM-022

ADVM-022 (Adverum) es un nuevo vector AAV2.7m8 diseñado para permitir una mejor transducción retiniana a través de la membrana limitante interna a pesar de ser administrado mediante una única inyección intravítrea para la DMAE húmeda. La investigación de fase 1 de la DMAE húmeda se ha completado con 30 sujetos inscritos en cuatro cohortes. Los datos muestran una reducción de más del 80% en la carga de la inyección intravítrea con una expresión sostenida de aflibercept y casos leves (con uno moderado) de inflamación, todos los cuales respondieron a gotas tópicas de esteroides.9 Adverum ha anunciado recientemente que, tras la respuesta de la FDA, prevé completar su solicitud de modificación de fármaco nuevo en investigación a mediados de 2022 con la dosificación del primer paciente en un ensayo de fase 2 de ADVM-022 en el tercer trimestre de 2022.10 Este ensayo está diseñado para evaluar la dosis de 2×1011 vg/ojo utilizada anteriormente y una nueva dosis más baja de 6×1010 vg/ojo de ADVM-022, junto con nuevos regímenes de esteroides profilácticos mejorados, incluyendo esteroides locales y una combinación de esteroides locales y sistémicos, en pacientes con DMAE húmeda.10

ATROFIA GEOGRÁFICA

La AG es una enfermedad atractiva para la terapia génica, teniendo en cuenta que no hay terapias aprobadas para ella; por lo tanto, el alto umbral de aprobación en la DMAE húmeda no existe para la AG. Sin embargo, la identificación de dianas moleculares para la terapia génica ha sido un reto en ausencia de una vía terapéutica clínicamente validada y aprobada por la FDA.

GT005

GT005 (Gyroscope Therapeutics) es un vector AAV2 que se administra en el espacio subretiniano a través del sistema patentado Orbit Subretinal Delivery System (Gyroscope Therapeutics), así como el enfoque tradicional de la ampolla subretiniana transvítrea. Este constructo de terapia génica promueve la expresión del factor I del complemento (CFI) en el tratamiento de la AG y se ha comprobado que es bien tolerado sin inflamación significativa y con una expresión sostenida del CFI en un ensayo de fase 1/2 (FOCUS).11 Otros estudios de fase 2 están investigando el GT005 en pacientes con variantes raras del CFI (EXPLORE) y en una población más amplia de AG (HORIZON).12,13 Estos estudios pretenden documentar si la expresión sostenida del CFI observada hasta ahora se traduce en una ralentización clínicamente relevante de la progresión de la AG con una tolerabilidad y seguridad continuadas.

DOBLES OBJETIVOS

HMR59 (Hemera Biosciences/Janssen Pharmaceuticals) es un vector AAV2 que se administra mediante una única inyección intravítrea. El objetivo de la terapia es crear una expresión endógena de CD59 soluble, una proteína antiinflamatoria que está infraexpresada en las células de la retina de los pacientes con DMAE húmeda y AG. En el caso de la AG, se ha completado un estudio de seguridad y tolerabilidad de fase 1 (HMR-1001) en el que participaron 17 pacientes y cuyos datos están pendientes.14

En el caso de la DMAE húmeda, un estudio de fase 1 de prueba de concepto de una única administración intravítrea de HMR59 (HMR-1002) ha incluido a 25 pacientes no tratados con DMAE húmeda recién convertida.15 Se están preparando actualizaciones y datos a intervalos.

Dado que se trata de una nueva vía para el tratamiento de la DMAE húmeda, todos los pacientes que cumplen los criterios de inscripción son tratados con una única inyección intravítrea de un agente anti-VEGF en el día 0 y luego son tratados con HMR59 en el día 7. Los pacientes continuarán el tratamiento mensual con anti-VEGF según sea necesario durante los 12 meses del estudio.15

ESPERANZA PARA EL FUTURO

Los enfoques genéticos agnósticos de las terapias para las enfermedades adquiridas de la retina han recorrido un largo camino en la última década, con numerosos objetivos que se muestran prometedores a medida que avanzan los ensayos clínicos. No obstante, dado el excelente perfil de seguridad de las actuales terapias anti-VEGF, el umbral para definir el éxito sigue siendo alto para la DMAE húmeda. El perfeccionamiento de los vectores y de la selección de la diana terapéutica, así como las mejoras en la administración de los vectores (tanto el perfeccionamiento de la técnica quirúrgica como la vía de administración) han dado lugar a algunas promesas en la fase inicial 1/2. El tiempo dirá si los perfiles de seguridad y eficacia resultan favorables para estos agentes y sus vías de administración alternativas.

Autores: Kyle D. Kovacs, MD y Szilárd Kiss, MD.

Los especialistas en retina y la comunidad médica en general están muy atentos.

Traducción: Asociación Mácula Retina

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