La Degeneración Macular asociada a la Edad (AMD, por sus siglas en inglés) es una patología que en los últimos años ha cobrado una gran importancia, ya que ha aumentado notablemente su prevalencia, tal y como ocurre con otras enfermedades asociadas a la edad, por el envejecimiento progresivo de la población. (Imagen de portada: Paul GRAHAM, Untitled #45, Blinded woman, New York).

De hecho, según datos actuales, la DMAE es la primera causa de ceguera irreversible entre las personas de más de 60 años en los países con un alto grado de desarrollo. Esta patología se inicia con la acumulación de compuestos (como colesterol o proteínas) en la mácula, la zona central de la retina, que generan una atrofia del tejido adyacente, lo que se conoce como DMAE de tipo ‘seca’; posteriormente, esto puede activar el crecimiento anormal de vasos sanguíneos, generando la forma ‘húmeda’ de la enfermedad, responsable de la pérdida más severa de visión en el paciente .

Durante las últimas décadas, el desarrollo de la bioquímica y la biología molecular ha permitido la generación de nuevos fármacos. Entre estos medicamentos de nueva generación se encuentran los iARN (ARN de interferencia) sintéticos, que aunque todavía no han salido al mercado, tienen unas perspectivas de futuro muy prometedoras y han aportado esperanza a enfermedades incurables hasta el momento. Para comprender el papel de los iARN sintéticos, es necesario comprender el mecanismo de acción de los iARN endógenos. La información genética de una célula se almacena en forma de DNA, pero dicha información sólo se extrae cuando tienen lugar dos procesos consecutivos: la transcripción (la información del ADN sirve de molde para generar otra molécula, denominada mARN), y la traducción (a su vez, el mARN tiene la información para sintetizar proteínas, que son las encargadas de llevar a cabo las funciones celulares). Los iARN son moléculas de ARN de pequeño tamaño cuya función es el bloqueo de la expresión genética: se unen específicamente al mRNA generado, impidiendo que tenga lugar su traducción y activando su degradación, con lo que finalmente esa proteína concreta nunca llega a aparecer en la célula ni a actuar. Este es el mecanismo de acción de los iARN endógenos, pero los iRNAs sintéticos permiten, imitando este modo de acción, el silenciamiento de genes estratégicos para el desarrollo de una enfermedad. Precisamente, la primera enfermedad que inició ensayos clínicos usando iRNAs como tratamiento fue la DMAE, por la facilidad de administración del fármaco localmente a nivel ocular mediante inyección intravítrea. Sin embargo, muchas otras patologías están siendo evaluadas para poder ser tratadas con este tipo de fármacos.

Hasta el momento se han iniciado tres ensayos clínicos con iARNs para el tratamiento de la DMAE. Los dos primeros compuestos usados buscaban impedir la fase ‘húmeda’ de la enfermedad bloqueando la vía del VEGF-VEGFR, ya que se sabe que el VEGF (factor de crecimiento del endotelio vascular ) es una proteína que por unión a su receptor proteico (VEGFR) activa el crecimiento de los vasos sanguíneos. El primer fármaco, denominado bevasiranib (‘OPKO Health’, 2004), silencia directamente la expresión del VEGF, mientras que el segundo fármaco, conocido como siRNA-027 (‘Sirna Therapeutics’, 2007), silencia la expresión del VEGFR de tipo 1. Aunque ambos compuestos tenían actividad biológica beneficiosa y en ninguno de los compuestos se detectaron efectos secundarios graves, los ensayos clínicos fueron cancelados porque no tenían una eficacia suficiente como tratamiento en solitario.. Además, en estudios adicionales se detectó que el siRNA-027 no actuaba por el mecanismo canónico de los iRNAs, sino a través de otras vías todavía desconocidas. Más recientemente, se ha desarrollado el RTP801i (también denominado PF-04523655), un iRNA que impide la expresión del VEGF tipo A (VEGFA) mediante un mecanismo distinto, indirecto y parcialmente desconocido.

Sin embargo, pese a las notables promesas que tienen estos fármacos, todavía quedan muchos problemas por solucionar. Principalmente es necesario solucionar la estabilidad del fármaco en el organismo, pero también aumentar el conocimiento de los mecanismos de acción para evitar interacciones inespecíficas (tanto con otros mARNs como con otros componentes celulares) y conocer las consecuencias que la administración exógena de iARNs puede tener sobre la regulación de las funciones celulares. Es necesario optimizar también la vía de administración, ya que la inyección intravítrea usada en los ensayos clínicos genera inflamación y alteraciones oculares, disminuir la respuesta inmune del organismo y optimizar la dosis. Algunos de estos problemas podrían ser reducidos mediante la introducción de modificaciones químicas en el iARN, aunque todavía no existen datos suficientes como para afirmar que éstas realmente aumentan la eficacia del tratamiento.

Sin duda alguna, el uso de iARNs en farmacología abre el camino para entender de otro modo la enfermedad, permitiéndonos luchar contra el desarrollo de patologías que hasta ahora no tenían un tratamiento eficiente, como puede ser la DMAE. Aun así, hay que tener en cuenta que todavía quedan muchos aspectos de estos compuestos que deben ser esclarecidos y solucionados.

Figura 1. Durante el desarrollo de la AMD se pierde la visión normal de las imágenes (a), de tal modo que empieza a desarrollarse una visión borrosa que puede crecer, acompañada habitualmente de una pérdida en la detección del brillo de los objetos (b) (imagen obtenida de The National Eye Institute).

 

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