Trasplante de células madre de la retina: Conjugando seguridad y beneficios potenciales
Perspectivas de futuro
La posibilidad de que la terapia con células madre preserve o restablezca la visión en las enfermedades degenerativas de la retina está finalmente tomando forma. Mientras que hace una década estas ideas estaban circunscritas a los laboratorios básicos y traslacionales, en la época actual, el trasplante de células madre en la retina se encuentra por fin en ensayos clínicos en humanos en el marco de ensayos clínicos registrados bien dirigidos, con la supervisión de la FDA y una infraestructura de revisión ética y de seguridad adecuada. Estos planteamientos garantizan la protección de los pacientes contra daños indebidos y facilitan la difusión de los resultados a la comunidad científica y el proceso de revisión por pares.
Resulta emocionante que se estén evaluando diversos productos celulares, como células derivadas del feto, células umbilicales y derivados celulares de la retina a partir de fuentes pluripotentes, como las ESC y las iPSC. Es de esperar que, con el tiempo, comprendamos mejor qué fuente celular es la mejor terapia para las diferentes indicaciones de la DMAE, la DMAE exudativa, la Retinosis Pigmentaria, la enfermedad de Stargardt y otras patologías en sus primeras manifestaciones, pero también en las últimas fases de la atrofia geográfica. Resulta alentador que también se estén evaluando diversos parches celulares, lo que permitirá una comparación indirecta con los trasplantes de suspensión de células disociadas. Se remite al lector a dos revisiones exhaustivas recientes (Hunt et al., 2018; Wang et al., 2018) sobre el tema de los parches en el tratamiento regenerativo de la retina.
Sin embargo, aún quedan numerosos retos por abordar. Una de las principales dificultades para el uso de terapias celulares es que el proceso de la enfermedad puede afectar a múltiples tipos de células de la retina o surgir en una célula y luego afectar a las células adyacentes. En el caso de la DMAE seca, por ejemplo, el epitelio pigmentario de la retina (EPR), los fotorreceptores y la coriocapilaridad pueden verse afectados en cierto grado sin una clara progresión secuencial de la pérdida celular (Ratnapriya y Chew, 2013; Shen et al., 2007). Esto plantea problemas en cuanto a la capacidad de las células trasplantadas de un único subtipo no sólo para restaurar la función sino también para detener la degeneración en curso. Una posible solución es utilizar injertos multicapa más complejos que contengan dos o más tipos de células. Sin embargo, esta posible solución de utilizar injertos multicapa para sintetizar fielmente la anatomía de la retina externa no se ha explorado completamente en experimentos de ciencia básica ni en ensayos clínicos. Otra alternativa es intervenir en una fase más temprana de la enfermedad, cuando las células trasplantadas podrían integrarse en las capas existentes y generar la supervivencia de los tipos celulares vecinos. Este enfoque puede ser más sencillo desde el punto de vista técnico, pero debe sopesarse con el perfil de seguridad de las células trasplantadas y el procedimiento en la fase inicial de la enfermedad.
La llegada de la tecnología de edición de genes CRISPR (Jinek et al., 2012; Mali et al., 2013) puede proporcionar vías para corregir las mutaciones genéticas en las células madre autoderivadas (Burnight et al., 2018) antes del trasplante autólogo. La edición de genes CRISPR se ha utilizado para corregir mutaciones causantes de enfermedades en organoides de células madre de fibrosis quística (Schwank et al., 2013), cáncer colorrectal (Roper et al., 2017) y retinosis pigmentaria (Deng et al., 2018). La edición de genes aún no se está investigando como herramienta dentro de los ensayos clínicos del tratamiento con células madre de la retina. Su uso futuro en la eliminación de mutaciones causantes de enfermedades en las células terapéuticas puede plantear riesgos adicionales relacionados con la mutagénesis fuera del objetivo (Fu et al., 2013) que tendrán que ser ampliamente caracterizados, comprendidos y mitigados en la medida de lo posible antes de la aplicación clínica en la terapia con células madre autólogas. La edición génica ex vivo en el contexto de la terapia con células madre puede plantear un nivel de riesgo menor, y podría ser más fácil de evaluar, que la edición génica in vivo.
Es difícil exagerar la grave preocupación que suscita la administración de productos de terapia celular de la retina científicamente no probados y no regulados, que no han sido preparados de forma segura y estandarizada, a pacientes vulnerables que están desesperados por un tratamiento para su enfermedad. La publicación de eventos adversos graves en la literatura científica revisada por pares (Kuriyan et al., 2017; Leung et al., 2016; Saraf et al., 2017) ha hecho sonar la alarma con razón. Es de esperar que los pacientes que contemplan estos tratamientos tengan acceso a esta importante información sobre las gravísimas complicaciones que pueden producirse, incluida la pérdida completa e irreversible de la visión. Los médicos que se encuentren con pacientes que hayan sufrido complicaciones tras recibir una terapia celular de la retina con escasos fundamentos científicos o sin supervisión reguladora deberían sentirse obligados a informar de estos casos en revistas científicas de gran visibilidad.
También merece la pena comentar cómo las investigaciones publicadas revisadas por pares y procedentes de equipos institucionales bien gestionados podrían provocar un entusiasmo excesivo en el lector lego o generalista. La publicación de observaciones a muy corto plazo sobre los efectos de seguridad y posibles resultados de eficacia podría provocar un exceso de optimismo científicamente infundado en el público no especializado. La publicación de estas observaciones tempranas suele ser importante para la continuidad de la financiación basada en indicadores–y da lugar a llamativos titulares–, pero no aborda las preocupaciones clínicamente relevantes de los efectos adversos retardados y los efectos funcionales sostenidos. Será importante que los grupos acreditados lideren la cultura de la información científica haciendo hincapié en los datos de resultados que surgen de cohortes de tamaño razonable, seguidas durante un periodo de tiempo adecuado, tras el trasplante de células madre. Los datos a largo plazo abordan de forma más completa las preocupaciones relativas a los acontecimientos adversos retardados relevantes para la proliferación celular, como el desprendimiento de retina traccional, y la longevidad de la estabilización o la mejora de la visión en los receptores de trasplantes.
Con la experiencia y los recursos combinados de centros académicos bien consolidados, socios y patrocinadores corporativos, fundaciones, institutos de investigación gubernamentales y autoridades reguladoras, el futuro parece brillante. El avance en el desarrollo de terapias basadas en genes y células para la retina, junto con las bases bien establecidas en el sistema hematopoyético, además de la reciente oleada de entusiasmo que rodea el uso de células CAR-T para el cáncer (Davila et al., 2014; Kalos et al., 2011), se conjugan para señalar la llegada de la era de la medicina regenerativa.
En la imagen: El implante del Proyecto de California para Curar la Ceguera-Epitelio Pigmentario de la Retina 1 (CPCB-RPE1). (a) Imagen de bajo aumento del implante que mide 3,5 mm por 6,25 mm y que comprende un sustrato de parileno sintético y una monocapa superpuesta de células del EPR derivadas de células madre embrionarias humanas. (b) Imagen de gran aumento del implante CPCB-RPE1 que muestra varias regiones circulares ultrafinas, de menos de una micra de grosor. Estas regiones facilitan la difusión de nutrientes y factores de crecimiento desde la coroides subyacente, como se muestra en el esquema de (c). (d-e) Fotografías del fondo de ojo en color de las máculas de dos sujetos representativos del estudio (d, 125 días y e, 120 días después de la operación). Las regiones de atrofia geográfica en cada sujeto están delimitadas por líneas blancas discontinuas y los implantes CPCB-RPE1 por las líneas negras discontinuas, respectivamente. Figura y leyenda adaptadas de Kashani AH, Lebkowski JS, Rahhal FM et al. A bioengineered retinal pigment epithelial monolayer for advanced, dry age-related macular degeneration. Sci Transl Med 2018; 10 (435)(Kashani et al., 2018). Reproducido con permiso de la AAAS.
Trasplante de células madre de la retina: Conjugando seguridad y beneficios potenciales
Traducción: Asociación Mácula Retina.
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