Una nueva técnica de imagen revela detalles imperceptibles sobre la distrofia macular viteliforme (BEST1, PRPH2, IMPG1, IMPG2)

Mediante una nueva técnica de imagen, investigadores del Instituto Nacional del Ojo han comprobado que las lesiones retinianas de la distrofia macular viteliforme (DMV) varían según la mutación genética. Abordar estas diferencias puede ser clave para diseñar tratamientos eficaces para esta y otras enfermedades raras. El NEI forma parte de los Institutos Nacionales de la Salud.

La inversión a largo plazo del NEI en tecnología de imagen está cambiando nuestra comprensión de las enfermedades oculares. Este estudio es sólo un ejemplo de cómo la mejora de las imágenes puede revelar detalles sutiles sobre la patología en una enfermedad ocular rara que puede informar el desarrollo de la terapéutica.»

Michael F. Chiang, M.D., Director del NEI

La distrofia macular viteliforme (DMV)es una enfermedad genética hereditaria que provoca la pérdida progresiva de la visión por la degeneración de la retina sensible a la luz. Los genes implicados en la DMV son BEST1, PRPH2, IMPG1 e IMPG2. Dependiendo del gen y de la mutación, la edad de aparición y la gravedad varían mucho. Todas las formas de la enfermedad tienen en común una lesión en la retina central (mácula) que tiene el aspecto de una yema de huevo y es una acumulación de material graso tóxico llamado lipofuscina. La DMV afecta a 1 de cada 5.500 estadounidenses y actualmente no existe ningún tratamiento para esta enfermedad.

Las distrofias maculares viteliformes (DMV) se definen clínicamente por la presencia de lesiones maculares amarillas en forma de cúpula, parecidas a una «yema de huevo», que están presentes en una determinada fase de la enfermedad y que se calcula que afectan a uno de cada 5.500 individuos. El aspecto fenotípico, basado inicialmente en las características del examen oftalmoscópico, puede afinarse aún más mediante la obtención de imágenes multimodales de la retina en los distintos estadios de la enfermedad.

El estadio 1 (previteliforme) se asocia a un fondo de ojo de aspecto normal o a una sutil granularidad pigmentaria foveal. El estadio 2 (viteliforme) se caracteriza por la presencia de una lesión macular amarilla y elevada que es hiperautofluorescente. En la tomografía de coherencia óptica (OCT) se observa una elevación de la retina con depósitos que separan las células del epitelio pigmentario de la retina (EPR) y los fotorreceptores. El estadio 3 (pseudohipopión) se produce con una reabsorción parcial del líquido de la lesión macular. La visión puede permanecer relativamente bien conservada a lo largo de esta etapa, pero declina en la etapa 4 (viteliruptiva), en la que la lesión descrita en las etapas anteriores parece «revolverse». Los estadios 5 y 6 (atrofia; cambios cicatriciales) pueden asociarse a complicaciones como la neovascularización coroidea.

Se ha informado de la heterogeneidad clínica y genética del fenotipo de la DVM. Aunque la enfermedad suele ser bilateral con una única lesión en la mácula central, se han descrito casos unilaterales, y también puede darse la enfermedad multifocal. Las variantes patogénicas en BEST1, PRPH2, IMPG1 e IMPG2 se han asociado a la DMV, siendo BEST1 la más frecuente. Se cree que la expresión de estos genes difiere según los tipos de células (por ejemplo, fotorreceptores, células del EPR).

El gen BEST1 [Mendelian Inheritance in Man (MIM) #607854] codifica una proteína de la familia de las bestrofinas que se expresa en las células del EPR y que se cree que funciona como canal de aniones y regulador de la señalización del calcio intracelular y es el gen más frecuentemente asociado a la DVM.

En el caso de la enfermedad relacionada con BEST1, la disfunción de la proteína bestrofina conduce a un debilitamiento de la interfaz EPR-fotorreceptor y a la formación de depósitos viteliformes, pero la histopatología ha sugerido que la zona afectada se extiende más allá de la lesión clínicamente evidente.

Con menor frecuencia, PRPH2 (MIM #179605), IMPG1 (MIM #602870) e IMPG2 (MIM #607056) también se han asociado a la DVM, pero la fisiopatología del desarrollo de la lesión viteliforme en estas condiciones no está bien establecida. PRPH2, peripherin-2, codifica una proteína transmembrana tetraspanina que se localiza en los bordes de las láminas de los conos y los discos de los bastones, donde ayuda a mantener la estructura y la función de los segmentos externos de los fotorreceptores.21,22 Además de la DVM, PRPH2 también se asocia a otros fenotipos de la retina, como la distrofia macular de patrón. Por último, IMPG1 (MIM #602870) e IMPG2 (MIM #607056) codifican dos proteoglicanos de la matriz interfotorreceptora que son importantes para el glicocálix específico de los conos y la matriz extracelular que los rodea. La elucidación de la fisiopatología celular de la DMV con respecto a estos diferentes genes es un primer paso importante para desentrañar los mecanismos de la DMV.

El doctor Johnny Tam, jefe de la Unidad de Imagen Clínica y Traslacional del NEI, utilizó imágenes multimodales para evaluar las retinas de los pacientes con DMV en el Centro Clínico de los NIH. La imagen multimodal de Tam utiliza la óptica adaptativa -una técnica que emplea espejos deformables para mejorar la resolución- para ver las células vivas de la retina, incluidos los fotorreceptores que detectan la luz, las células del epitelio pigmentario de la retina (EPR) y los vasos sanguíneos con un detalle sin precedentes.

La misión del Instituto Nacional del Ojo es «llevar a cabo y apoyar la investigación, la formación, la difusión de información sanitaria y otros programas con respecto a las enfermedades oculares que causan ceguera, los trastornos visuales, los mecanismos de la función visual, la conservación de la vista y los problemas de salud y requisitos especiales de los ciegos».

Tam y su equipo colaboraron con los médicos de la Clínica Ocular del NEI para caracterizar a 11 participantes mediante pruebas genéticas y otras evaluaciones clínicas, y luego evaluaron sus retinas mediante imágenes multimodales. La evaluación de las densidades celulares (fotorreceptores y células del EPR) cerca de las lesiones de DMV reveló diferencias en la densidad celular según las distintas mutaciones. Las mutaciones IMPG1 e IMPG2 tuvieron un mayor efecto sobre la densidad de células fotorreceptoras que sobre la densidad de células del EPR. Lo contrario ocurrió con las mutaciones PRPH2 y BEST1. En los participantes con un solo ojo afectado, los investigadores observaron efectos similares en la densidad celular del ojo no afectado, a pesar de carecer de lesiones.

Tam está utilizando imágenes multimodales en otras enfermedades raras de la retina y en otras más comunes, como la degeneración macular asociada a la edad.

Objetivo: Evaluar la estructura de los fotorreceptores de conos y de las células del epitelio pigmentario de la retina (EPR) en la distrofia macular viteliforme (DMV) derivada de diversas etiologías genéticas.

Métodos: Se realizaron imágenes de óptica adaptativa (AO) multimodal en 11 pacientes con DMV utilizando un instrumento montado a medida. Se utilizó la detección dividida no confocal y el verde de indocianina realzado por AO para visualizar los mosaicos de conos fotorreceptores y EPR, respectivamente. Se midieron las densidades de los conos y del EPR y se compararon entre las distrofia macular viteliforme (DMV) relacionadas con BEST1, PRPH2, IMPG1 e IMPG2.

Resultados: Dentro de las lesiones maculares asociadas a la distrofia macular viteliforme (DMV) , tanto la densidad de conos como la del EPR se redujeron por debajo de lo normal, hasta el 37% de la densidad normal de conos (excentricidad 0,2 mm) y hasta el 8,4% de la densidad normal del EPR (excentricidad 0,5 mm). Fuera de las lesiones, las densidades de los conos y del EPR estaban ligeramente reducidas (ambas al 92% de los valores normales), pero con un alto grado de variabilidad en las mediciones individuales. La comparación de las mediciones de conos y EPR yuxtapuestos (a <1 mm del borde de la lesión) reveló diferencias significativas en la densidad del EPR en los cuatro genes (P < 0,05). En general, los conos se vieron afectados en mayor medida que el EPR en los pacientes con las variantes patogénicas IMPG1 e IMPG2, pero el EPR se vio más afectado que los conos en las distrofia macular viteliforme (DMV) BEST1 y PRPH2. Esta tendencia se observó incluso en los ojos contralaterales de un subconjunto de cinco pacientes que presentaban lesiones maculares en un solo ojo.

Conclusiones: La evaluación de conos y EPR en localizaciones retinianas fuera de las lesiones maculares revela un patrón de alteración de conos y EPR que parece ser dependiente de los genes en la distrofia macular viteliforme (DMV) . Estos hallazgos proporcionan información sobre la patogénesis celular de la enfermedad en la distrofia macular viteliforme (DMV) .

Una nueva técnica de imagen revela detalles imperceptibles sobre la distrofia macular viteliforme (BEST1, PRPH2, IMPG1, IMPG2)

Traducción: Asociación Mácula Retina
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