Una técnica perfeccionada de trasplante de retina está casi lista para los ensayos clínicos.

La terapia de sustitución de células fotorreceptoras para enfermedades degenerativas de la retina, como la retinosis pigmentaria (RP) y la degeneración macular asociada a la edad (DMAE), se considera un enfoque interesante para restaurar la función visual. El avance de las tecnologías avanzadas para generar organoides retinianos autoorganizados a partir de células madre embrionarias (ESC) de ratón y humanas o de células madre pluripotentes inducidas (iPSC) permitió el trasplante de tejido retiniano para la degeneración de la retina en fase terminal, con un suministro estable de células retinianas cualitativamente comparables con el tejido o las células retinianas fetales (Eiraku et al, 2011; Kuwahara et al., 2015, Kuwahara et al., 2019; Meyer et al., 2009; Nakano et al., 2012; Reichman et al., 2014; Zhong et al., 2014).

El trasplante de células o láminas de tejido retiniano hESC/iPSC (lámina retiniana, en adelante) se ha llevado a cabo en modelos animales de degeneración retiniana en fase terminal para mostrar el potencial funcional de provocar respuestas a la luz en las células ganglionares de la retina del huésped (RGC) y comportamientos guiados por la luz (Iraha et al., 2018; Mandai et al., 2017; McLelland et al., 2018; Ribeiro et al., 2021; Tu et al., 2019; Zerti et al., 2021). Sobre la base de estos estudios de prueba de concepto, recientemente iniciamos la primera investigación clínica en humanos para confirmar la seguridad del trasplante de hiPSCs en hojas de retina en pacientes con RP.

Investigadores dirigidos por Michiko Mandai en el Centro de Investigación de la Dinámica de los Biosistemas (BDR) de RIKEN, en Japón, han utilizado una modificación genética para mejorar los trasplantes de retina de origen humano cultivados en el laboratorio. Tras el trasplante en retinas de rata afectadas, la eliminación programada de ciertas células de los injertos permitió mejorar las conexiones con las retinas anfitrionas, lo que dio lugar a una mayor capacidad de respuesta a la luz en los ojos lesionados. Dado que las láminas de retina se generaron a partir de células madre de origen humano, esto representa uno de los últimos pasos necesarios antes de que esta técnica pueda probarse en ensayos clínicos con humanos para reparar la degeneración de la retina. El estudio se ha publicado en la revista científica iScience.

La retinosis pigmentaria es una enfermedad hereditaria en la que los fotorreceptores de la retina mueren, dejando a las personas con pérdida de visión completa o progresiva. Una terapia interesante consiste en sustituir la parte de la retina situada en la parte posterior del ojo por una nueva lámina de retina, incluidos los fotorreceptores, cultivada a partir de células madre. Para que esta terapia celular regenerativa funcione, los nuevos fotorreceptores del injerto deben conectarse a las neuronas de la retina anfitriona, permitiendo que la luz del mundo exterior se transmita al cerebro, que es como vemos.

Basándose en sus estudios anteriores, el equipo del RIKEN BDR sabía que la conexión de la lámina injertada con las células bipolares de la retina huésped es fundamental. Pero las láminas de la retina contienen naturalmente sus propias células bipolares.

«Las células bipolares nacen inevitablemente cuando la lámina retiniana se desarrolla adecuadamente y los fotorreceptores maduran», dice Mandai. «Pero es su propia conexión con las células bipolares de la lámina retiniana lo que impide que los fotorreceptores se conecten con las células bipolares del huésped». La solución fue diseñar láminas de retina que perdieran sus células bipolares durante las etapas finales de la maduración de los fotorreceptores.

Los investigadores apuntaron a ISLET1, un gen necesario para la maduración de las células bipolares que se conectan a los fotorreceptores. Comenzaron con una línea de células madre humanas y crearon clones que carecían del gen ISLET1. A continuación, cultivaron láminas de organoides de la retina a partir de estos clones. Al principio, estas láminas de retina se desarrollaron del mismo modo que las cultivadas a partir de células madre normales. Todos los tipos de células de la retina, especialmente los fotorreceptores, estaban presentes y se organizaban de forma correcta. Como se esperaba, las células bipolares seleccionadas acabaron muriendo, que es lo que ocurre cuando no se les permite madurar.

Con este éxito, los investigadores pusieron a prueba su teoría trasplantando el nuevo tipo de lámina retiniana en retinas con degeneración de ratas que carecían de casi todos los fotorreceptores. Diversas pruebas demostraron que los fotorreceptores de la lámina retiniana maduraron adecuadamente tras el trasplante y, en comparación con las láminas retinianas normales, hicieron mejor contacto con el ojo anfitrión. Para comprobar si esto se traducía en mejores respuestas a la luz, el equipo realizó grabaciones de las células ganglionares de la retina, que forman el nervio óptico y transmiten la información visual de las células bipolares al cerebro. Por tanto, una buena respuesta en este caso significaría que había más fotorreceptores conectados en la hoja del injerto. Como se preveía, la respuesta a la luz fue mejor en estas células ganglionares que en las que recibieron un trasplante de lámina de retina normal.

«La modificación genética en las retinas derivadas de células madre humanas demostró una mejora funcional sustancial en comparación con las retinas de injerto de tipo normal», dice Mandai. «Además, pudimos realizar observaciones detalladas de la formación de sinapsis entre el huésped y el injerto en ausencia de células bipolares del injerto, lo que era difícil de hacer antes».

Aunque el grupo ya había comunicado resultados similares utilizando células madre de rata, Michiko Mandai afirma que aplicar esta técnica a las células humanas es un hito importante.

«Ahora podemos avanzar en la aplicación de esta estrategia en estudios clínicos», afirma. «Esperamos que mejore los resultados clínicos y sea útil en general para las terapias basadas en células madre dirigidas a la degeneración de la retina».

Sin embargo, «por lo que sabemos, éste es el primer informe en el que se demuestra que la eliminación programada de determinadas células injertadas mejora la función de la retina en un modelo animal utilizando tejido procedente de células madre humanas», dijo la subdirectora del proyecto en el Laboratorio de Regeneración de la Retina de RIKEN BDR.

Traducción: Asociación Mácula Retina

Fuente