Los datos sobre la neuropatía óptica hereditaria de Leber, causada por mutaciones en el ADN mitocondrial, presentan gran variabilidad, siendo el efecto de mutaciones simultáneas objeto de gran controversia. Investigadores de la Universidad Autónoma de Madrid han demostrado que tres mutaciones simultáneas, descritas por primera vez, provocan la misma disfunción que una sola.

Las células superiores (presentes en animales, plantas,…) están divididas en compartimentos llamados orgánulos, donde se llevan a cabo funciones específicas. En uno de esos compartimentos –la mitocondria– se produce la mayor parte de la energía que necesita la célula.

El origen de la mitocondria procede de la relación simbiótica entre el ancestro de las actuales células superiores y una proteobacteria albergada en su interior, capaz de metabolizar el oxígeno, neutralizando su alta toxicidad. Unos 1.500 millones de años juntos han convertido a la primitiva proteobacteria en la moderna mitocondria.

Las mitocondrias poseen su propio genoma (ADNmt), una pequeña molécula de ADN circular, reminiscencia del genoma bacteriano original, que codifica únicamente 37 genes; todos ellos esenciales para el sistema de fosforilación oxidativa (OXPHOS), responsable de la producción de energía en forma de ATP.

Mutaciones en el ADNmt pueden provocar alteraciones OXPHOS, dando lugar a las denominadas enfermedades mitocondriales. La manifestación de este tipo de patologías es muy diversa, provocando, desde síndromes multisistémicos devastadores, hasta la afectación de un único tejido como ocurre en el caso de LHON.

LHON es una enfermedad de base genética mitocondrial que cursa con pérdida bilateral de la visión central y, en casos de mayor gravedad, con ceguera. Está considerada como la patología mitocondrial más común, con una prevalencia aproximada de 1 cada 25.000 individuos.

Mutaciones primarias LHON

En 1988 se especifica que LHON es originada por mutaciones puntuales en el ADNmt y, desde entonces, se ha acumulado gran cantidad de información sobre ella. Sin embargo, los datos muestran una enorme variabilidad como consecuencia del uso de diferentes metodologías y técnicas de estudio, al análisis de distintos tipos celulares y a la falta de adecuación de los controles efectuados.

Actualmente, hay descritas 34 mutaciones en el ADNmt asociadas a LHON; aunque solo 3 son responsables de más del 95% de los casos: son las denominadas mutaciones primarias LHON.

Estas mutaciones, denominadas m.3460G>A, m.11778G>A y m.14484T>C, afectan a tres genes diferentes; todos ellos codifican o dan lugar a subunidades del complejo I del sistema OXPHOS.

A pesar de que únicamente se ha descrito la presencia simultánea de dos mutaciones asociadas a LHON en un reducido número de pacientes, su efecto acumulativo o sinergia es objeto de un intenso debate.

Estudio de pacientes

En este trabajo, investigadores del departamento de Bioquímica de la Facultad de Medicina de la Universidad Autónoma de Madrid (UAM) han estudiado el caso de un paciente que presentaba tres mutaciones LHON en su molécula de ADNmt; una situación nunca antes descrita. Sus objetivos fueron: eliminar la variabilidad experimental y evaluar la posible sinergia entre mutaciones.

Para conseguir el primer objetivo emplearon como sistema de estudio los cíbridos transmitocondriales: células sin ADNmt que se han fusionado con células sin núcleo, pero con mitocondrias procedentes de donantes. Su manejo simultáneo en condiciones similares implica que las diferencias en su función mitocondrial se deben únicamente a la versión del ADNmt que contienen.

Para valorar la posible sinergia entre las mutaciones llevaron a cabo un estudio exhaustivo de la función mitocondrial en cíbridos derivados de: (a) paciente que presenta las tres mutaciones (m.11778G>A, m.14484T>C y m.11253T>C); (b) paciente portador de la mutación m.11778G>A; (c) paciente portador de la mutación m.14484T>C; y (d) individuos sanos, tomados como referencia.

Los investigadores no pudieron generar cíbridos con la mutación m.11253T>C, al no poder obtener una muestra biológica de un paciente portador de la misma.

Buenas noticias para los portadores de más de una mutación

Los parámetros de función mitocondrial mostraron una afectación moderada similar en todos los cíbridos portadores de las mutaciones LHON, sin diferencias significativas entre la presencia de una o tres mutaciones. Estos resultados están apoyados por las manifestaciones clínicas del paciente portador de las tres mutaciones, con un desarrollo LHON clásico”, explican los investigadores.

Creemos que este trabajo aporta una información valiosa para los profesionales sanitarios que tratan a pacientes con más de una mutación LHON, sugiriendo que su manejo y pronóstico han de ser en principio similares al de los enfermos portadores de mutaciones individuales”, afirma Miguel Ángel Fernández, autor principal del estudio.

Este trabajo ha sido dirigido por los doctores Miguel Ángel Fernández y Rafael Garesse, del departamento de Bioquímica de la Facultad de Medicina de la Universidad Autónoma de Madrid (UAM) y el Centro Mixto con el Instituto de Investigaciones Biomédicas “Alberto Sols” del CSIC.

Además, han participado el Centro de Investigación Biomédica en Red en Enfermedades Raras (CIBERER), el Instituto de Investigación Sanitaria “Hospital 12 de Octubre” de Madrid, el Instituto de Investigación Sanitaria “Fundación Jiménez Díaz”, la Universidad de Valladolid (UVa) y el Hospital de Móstoles.

Fuente: UAM

Imagen: Visualización de la red mitocondrial en células humanas Hela mediante su tratamiento con el fluoróforo específico de mitocondria Mitotracker Green./ Imagen extraída de http://www.med.upenn.edu/penncellbiology/intracellulartrafficking.shtml

 

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