Degeneración macular húmeda asociada a la edad DMAE exudativa

Qué es la DMAE

Actividad de formación permanente

La degeneración macular húmeda asociada a la edad (DMAE exudativa o neovascular) es la causa más común de discapacidad visual entre los pacientes de edad avanzada en los países desarrollados. Aproximadamente el 10% de los pacientes con DMAE seca desarrollarán neovascularización coroidea (NVC), que es el sello distintivo de la DMAE húmeda. El factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) impulsa el desarrollo de la NVC, que puede causar una hemorragia sub-retiniana, el desprendimiento o la atrofia del epitelio pigmentario de la retina (EPR), o la acumulación de líquido sub-retiniano o sub-ERP con la pérdida de visión asociada. Esta actividad describe la presentación clínica, la evaluación, el manejo de la enfermedad y el papel de un enfoque basado en un equipo interprofesional para mejorar el cuidado de los pacientes con esta patología.

Objetivos:

  • Describir los factores de riesgo para desarrollar la degeneración macular húmeda asociada a la edad.
  • Describir la presentación típica de un paciente con degeneración macular húmeda asociada a la edad.
  • Revisar los hallazgos típicos de imagen asociados a la neovascularización coroidea.
  • Identificar las indicaciones del tratamiento con factor de crecimiento endotelial vascular en pacientes con degeneración macular asociada a la edad.

Introducción

La retina es una capa de tejido neurosensorial del ojo que convierte la luz en señales neuronales que el cerebro interpreta como imágenes. La mácula es la parte de la retina que contiene la mayor concentración de conos, que son esenciales para la visión central[1] La degeneración macular húmeda asociada a la edad (DMAE), también conocida como DMAE exudativa o neovascular, afecta principalmente a la mácula y es la causa más común de discapacidad visual central y ceguera entre las personas mayores de los países desarrollados[2].

El factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) impulsa el desarrollo de la neovascularización coroidea (NVC), en la que crecen nuevos vasos por debajo o a través del epitelio pigmentario de la retina (EPR) debido a roturas en la membrana de Bruch[3]. La administración periódica de medicamentos intravítreos contra el VEGF puede evitar la ceguera en la mayoría de estos pacientes[4]. Sin este tratamiento, los pacientes con DMAE húmeda sufren una pérdida de visión grave e irreversible[5].

Etiología

La DMAE húmeda es una enfermedad multifactorial, y se han identificado numerosos factores de riesgo en su progresión. Estos factores de riesgo incluyen la edad avanzada, el colesterol sérico total elevado, la carencia de micronutrientes, el tabaquismo, los antecedentes familiares, la hipertensión, las enfermedades cardiovasculares y la exposición a la luz solar[6][7] Parece existir una predisposición genética a la DMAE, con al menos 34 loci genéticos y 52 variantes genéticas vinculadas a la enfermedad[8].

Muchos estudios también han demostrado el papel clave que desempeña la inflamación en la patogénesis de la DMAE húmeda. En particular, los polimorfismos del factor H del complemento, que normalmente actúa para inhibir la vía alternativa del complemento, se encuentran entre las mutaciones más conocidas en la DMAE, lo que sugiere el importante papel de la activación del complemento en su desarrollo[9][10].

Epidemiología

En 2015, la DMAE fue la tercera causa más común de discapacidad visual de moderada a grave a nivel mundial. La prevalencia global de la DMAE entre las personas de 45 a 85 años era del 8,7%, con una prevalencia del 0,4% para la DMAE avanzada. La DMAE temprana es más común entre las personas de ascendencia europea que en las asiáticas, y la DMAE en cualquiera de sus fases es menos común en las personas de ascendencia africana[11] Se prevé que la prevalencia mundial de la DMAE en cualquiera de sus fases aumente de 196 millones de personas en 2020 a 288 millones en 2040[12].

Aproximadamente el 10% de los pacientes con DMAE desarrollan una enfermedad neovascular. En ausencia de una terapia anti-VEGF, entre el 79% y el 90% de esas personas acabarán siendo legalmente ciegas debido a las complicaciones de la neovascularización[13].

Fisiopatología

La DMAE húmeda se diferencia de la DMAE temprana o seca por la presencia de neovascularización coroidea (NVC), en la que nuevos vasos sanguíneos de la coroides penetran a través de la membrana de Bruch y proliferan entre la membrana de Bruch y el EPR o en el espacio subretiniano[14].

  • Acumulación de VEGF, especialmente la isoforma VEGF (165).
  • Crecimiento de nuevos vasos sanguíneos con la proliferación de tejido fibroso.
  • Fuga de proteínas y lípidos de los nuevos vasos.
  • Hemorragia de los nuevos vasos frágiles.
  • Formación de cicatrices fibrovasculares, con la muerte de la retina neurosensorial y la pérdida de visión.

Historia y examen físico

Los pacientes con DMAE húmeda suelen manifestar distorsión visual o visión borrosa en el centro, especialmente en la visión de cerca. Otros pacientes informan de metamorfopsia, micropsia o escotoma, aunque algunos pueden no informar de ningún síntoma o sólo de quejas visuales vagas[16].

En la exploración, los pacientes suelen presentar una disminución de la agudeza visual mejor corregida (AVMC), y la evaluación de la rejilla de Amsler puede revelar áreas de escotoma central o paracentral o distorsión visual. El examen oftalmológico del segmento anterior del ojo suele ser normal. La NVC relacionada con la DMAE tiene varias apariencias diferentes en el examen funduscópico dilatado. Estas incluyen:[17]

  • Una membrana gris-verdosa en la profundidad de la retina, generalmente asociada a un desprendimiento de retina neurosensorial suprayacente.
  • La presencia de sangre, lípidos o líquido subretiniano.
  • Los desprendimientos del EPR aparecen clínicamente como elevaciones del EPR en forma de cúpula y bien delimitadas; también pueden caracterizarse como serosas, fibrovasculares, drusenoides o hemorrágicas[18].
  • Hemorragia subretiniana masiva con pérdida de la visión central o, con menor frecuencia, hemorragia vítrea progresiva con pérdida de la visión periférica.
  • Desgarros del EPR.
  • Cicatrices disciformes, que pueden aparecer como membranas subretinianas blancas o amarillas con o sin hiperplasia del EPR.

Evaluación

Tomografía de coherencia óptica (OCT)

La OCT es una modalidad de imagen no invasiva que puede registrar imágenes detalladas de la retina y las estructuras circundantes[19]. Utiliza haces de luz de baja coherencia dirigidos hacia el tejido objetivo, y la luz reflejada se combina con un haz de referencia y se mide para crear un patrón de interferencia. Esto se utiliza para reconstruir un A-scan axial. Se pueden utilizar múltiples A-scan para reconstruir un B-scan transversal. A partir de ahí, se pueden producir escaneos de trama e incluso imágenes tridimensionales. La DMAE húmeda se caracteriza por los siguientes hallazgos en la OCT:[20]

  • Líquido subretiniano e intrarretiniano.
  • Desprendimiento seroso del epitelio pigmentario de la retina (PED), visto como un espacio homogéneamente hiporreflectante entre el EPR y la membrana de Bruch.
  • DEP fibrovascular (DEPF), que muestra capas de hiperreflectividad moderada entre el EPR y la membrana de Bruch separadas por hendiduras hiporreflectantes.
  • PED hemorrágica, que aparece como una gran lesión hiperreflectiva en forma de cúpula entre el EPR y la membrana de Bruch con atenuación de las estructuras más profundas.
  • Desgarros del EPR que se manifiestan como áreas de discontinuidad en una gran DEP; el borde del EPR puede verse curvado bajo la DEP[21].
  • Cicatrización disciforme, con material hiperreflectante subretiniano y pérdida de la zona elipsoide[22].

La angiografía OCT (OCT-A) es una tecnología más reciente que crea imágenes de la circulación de la retina obteniendo escaneos B secuenciales de una sola zona, y se generan señales de descorrelación para mostrar sólo las zonas con movimiento (es decir, los vasos que fluyen)[23] Puede ser útil en el diagnóstico más temprano de la NVC, incluso antes de que dichas lesiones puedan detectarse mediante imágenes convencionales de OCT o angiografía con fluoresceína[24].

Angiografía con fluoresceína (AF)

La Angiografía con fluoresceína (AF) debe considerarse en una fase temprana del diagnóstico de la DMAE húmeda para evitar un error de diagnóstico. La OCT, la modalidad de imagen más utilizada para tomar decisiones de repetición de tratamiento en la DMAE húmeda, tiene una sensibilidad del 85% y una especificidad del 48% para el diagnóstico de la DMAE húmeda activa[25], por lo que las decisiones de tratamiento tomadas únicamente en función de los resultados de la OCT pueden dar lugar a un tratamiento excesivo. Los patrones de AF comunes en la DMAE húmeda incluyen:[26][27]

  • NVC clásica, caracterizada por áreas bien delimitadas de hiperfluorescencia presentes en las fases tempranas de la imagen con fugas medias y tardías.
  • NVC oculta, caracterizada por 1) una FVPED que muestra puntos hiperfluorescentes punteados con acumulación, con o sin fuga, o 2) una fuga tardía de origen indeterminado (LLUS), que a menudo se presenta como hiperfluorescencia moteada con acumulación subretiniana de tinte.
  • Proliferación angiomatosa retiniana (PRA), caracterizada por anastomosis entre vasos retinianos y coroideos y que muestra hiperfluorescencia temprana, hemorragia intrarretiniana y vasos que bucean en ángulo recto desde la retina hasta la zona de la NVC.
  • Desprendimiento seroso del epitelio pigmentario, con hiperfluorescencia precoz y brillante que tiene un aspecto uniforme y muestra poca o ninguna fuga.
  • Desprendimiento hemorragico del epitelio pigmentario, caracterizada por el bloqueo de la fluorescencia coroidea subyacente.
  • Desprendimiento drusenoide, con una fluorescencia débil y ausencia de tinción tardía o fuga.
  • Hiperfluorescencia moteada[28].
  • Líquido localizado con acumulación de colorante de fluoresceína anterior a la zona de la NVC.
  • Desgarros del EPR que se manifiestan como hiperfluorescencia temprana con tinción tardía de la coroides y la esclerótica sin fugas[29].
  • Cicatrices disciformes, que pueden mostrar fugas y tinción, o bloqueo si hay hiperplasia del EPR.

Angiografía con verde de indocianina (ICGA)

El verde de indocianina es un colorante que resulta útil para obtener imágenes de la circulación coroidea, ya que está muy ligado a las proteínas y es menos probable que se escape de las fugas de los vasos coroideos. El ICGA es especialmente útil para delinear la NVC oculta, que puede manifestarse como 1) un punto caliente o área de hiperfluorescencia de fase temprana a media, 2) una placa o área de hiperfluorescencia tardía o 3) un área de fluorescencia mal definida[30] El ICGA puede utilizarse para identificar los vasos alimentadores en la NVC que puede tratarse con fotocoagulación láser. También puede comparar mejor los subtipos de NVC, permitiendo un diagnóstico más temprano y la determinación del pronóstico del paciente[31].

Tratamiento / Gestión

Tratamiento intravítreo con anti-VEGF

El primer agente anti-VEGF intravítreo aprobado por la FDA para la DMAE húmeda fue el pegaptanib sódico, un antagonista específico del VEGF(165)[32]. Sin embargo, desde entonces ha sido sustituido por el bevacizumab, el ranibizumab y el aflibercept debido a la mejora de los resultados en varios ensayos[33][34][35] El ranibizumab es un fragmento de anticuerpo humanizado recombinante que se une a todas las isoformas del VEGF. El bevacizumab, aprobado por la FDA para el carcinoma colorrectal metastásico, se utiliza de forma no autorizada como tratamiento de la DMAE. Aflibercept actúa como un señuelo del receptor del VEGF, atrapando eficazmente todas las isoformas del VEGF. La dosis de aflibercept que se administra cada dos meses es tan eficaz como la dosis mensual de ranibizumab[36].

El brolucizumab es un antagonista del VEGF de bajo peso molecular que permite una mayor concentración de fármaco en cada inyección. Recientemente ha sido aprobado por la FDA y se ha comprobado que no es inferior al aflibercept con una dosis cada doce semanas[37]. A pesar del éxito inicial del brolucizumab, existen dudas sobre los informes de inflamación intraocular grave y vasculitis tras su administración[38].

Aunque está aprobado para inyecciones mensuales (ranibizumab), bimensuales (aflibercept) o cada tres meses (brolucizumab), en la literatura se han sugerido varios regímenes de dosificación diferentes, Estos incluyen un programa pro re nata (PRN o según sea necesario) en el que el paciente recibe inyecciones sólo cuando la enfermedad parece activa (como en presencia de líquido subretiniano/intrarretiniano en la OCT, hemorragia retiniana o fuga en la AF) o un protocolo de tratar y ampliar, en el que la frecuencia de las inyecciones se amplía lentamente mientras la actividad de la enfermedad permanece controlada[39].

Aunque las inyecciones mensuales son más eficaces que los regímenes PRN, no hay pruebas concluyentes que comparen los regímenes PRN con los de tratamiento y ampliación. Es probable que la endoftalmitis sea más frecuente con las inyecciones mensuales, y los pacientes reciben más inyecciones con la dosificación mensual y de tratamiento y prolongación que con la PRN. Sin embargo, los pacientes requieren visitas clínicas más frecuentes con la dosificación PRN que con la de tratar y extender[40].

Los datos a largo plazo sugieren que la dosificación PRN puede dar lugar a resultados visuales ligeramente peores que las inyecciones mensuales después de un año. Aunque esta diferencia puede ser clínicamente insignificante al cabo de un año, puede llegar a ser significativa tras varios años de tratamiento. En última instancia, el médico y el paciente deben trabajar juntos para elegir la mejor opción de tratamiento para el paciente.

Los agentes anti-VEGF intravítreos conllevan varios riesgos. Entre los efectos adversos más comunes se encuentran la hemorragia subconjuntival y las molestias durante o después del procedimiento, generalmente debidas al antiséptico a base de yodo utilizado para limpiar la superficie ocular. Las moscas volantes pueden ser causadas por burbujas en la jeringa o por la propia medicación. En raras ocasiones se producen efectos adversos graves, como hemorragia vítrea o endoftalmitis[41] Varios estudios también han explorado los posibles efectos adversos sistémicos relacionados con la administración intravítrea de anti-VEGF, incluido el riesgo de infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, hemorragia no ocular o eventos tromboembólicos. En la actualidad, no hay pruebas suficientes que sugieran un aumento de la morbilidad o la mortalidad sistémicas por la administración intravítrea de agentes anti-VEGF[42], pero sigue siendo importante discutir este riesgo teórico con los pacientes, especialmente con los que se consideran de mayor riesgo.

Se están investigando otros tratamientos. Abicipar pegol es un anticuerpo no monoclonal desarrollado con tecnología de proteínas de repetición de anquirina diseñadas (DARPin), con una afinidad de unión al VEGF similar a la del aflibercept[43]. Al igual que el brolucizumab, su uso puede ser limitado debido a las mayores tasas de inflamación intraocular notificadas[44]. Faricimab es un anticuerpo con afinidad tanto por el VEGF como por la angiopoyetina-2 (Ang-2), un factor adicional que puede impulsar la inflamación y contribuir al desarrollo de la NVC. Los primeros informes sobre el faricimab son prometedores, ya que los intervalos de dosificación prolongados de 16 semanas han demostrado ser no inferiores a los del ranibizumab cada cuatro semanas[45].

El conbercept es una proteína señuelo del VEGF, similar al aflibercept, que parece tener una mayor capacidad de unión al VEGF con una vida media intraocular prolongada, y los estudios de la FDA están en curso[46]. Además, se están desarrollando varios dispositivos de liberación sostenida para ayudar a disminuir la carga de las inyecciones intravítreas frecuentes y ayudar a reducir la posibilidad de infratratamiento[47].

Otros tratamientos

Antes de que se generalizara el uso de la terapia anti-VEGF, se empleaban otras modalidades de tratamiento para la DMAE húmeda. La fotocoagulación con láser es beneficiosa para las lesiones de NVC que afectan a la fóvea, aunque el hecho de no cubrir adecuadamente toda la lesión puede provocar el fracaso del tratamiento y la pérdida de visión[48]. Dado que la fotocoagulación con láser destruye el tejido retiniano subyacente, este tratamiento no debe utilizarse para las lesiones que afectan a la fóvea, que tienen más probabilidades de ser visualmente destructivas para los pacientes.

La terapia fotodinámica (TFD) es otro tratamiento para la NVC en el que el fármaco fotosensibilizador verteporfina se inyecta por vía intravenosa, y una luz láser de baja intensidad trata el tejido de la NVC mediante una reacción fotoquímica que daña las células endoteliales vasculares, provocando la trombosis[49] A pesar de la menor intensidad del láser utilizado en la TFD, la mayoría de los pacientes siguen perdiendo algo de visión después del tratamiento. El tratamiento con anti-VEGF ha reemplazado en gran medida a la fotocoagulación con láser y a la TFD en el tratamiento de la DMAE húmeda.

La cirugía submacular para los pacientes con DMAE húmeda no ha mostrado ningún beneficio en los pacientes con NVC subfoveal, y conlleva el riesgo de progresión de la catarata y desprendimiento de retina[50] Otros enfoques quirúrgicos para los pacientes con NVC y pérdida de visión incluyen la cirugía de translocación macular y el desplazamiento mecánico de la hemorragia subretiniana con gas. Todavía no hay pruebas suficientes para recomendar la translocación macular a los pacientes, a menos que tengan una enfermedad bilateral grave que no responda al tratamiento con anti-VEGF[51].

El desplazamiento neumático de la hemorragia submacular, mediante inyección intravítrea de aire o gas con posicionamiento boca abajo, puede mejorar la agudeza visual del paciente a corto plazo, pero el beneficio a largo plazo puede no alcanzarse si la NVC subyacente permanece activa[52] Incluso en estos pacientes, el tratamiento con anti-VEGF puede ser suficiente sin intervención quirúrgica[53].

Se ha considerado la radioterapia para la NVC en la DMAE húmeda, pero los estudios no han mostrado un beneficio claro[54] La radioterapia en combinación con ranibizumab intravítreo es inferior al uso de ranibizumab en monoterapia según las necesidades[54] Actualmente no hay pruebas que apoyen el uso de la radioterapia en la DMAE húmeda.

Diagnóstico diferencial

El diagnóstico diferencial de la NVC por DMAE húmeda debe incluir otras causas de NVC. Estas incluyen:

La hemorragia vítrea de ruptura también puede ocurrir en la DMAE húmeda, y el diagnóstico puede ser difícil si hay una mala visión en el examen funduscópico con dilatación. El diagnóstico puede establecerse evaluando el otro ojo del paciente u obteniendo una historia clínica completa. Otras posibles causas de hemorragia vítrea son:

  • Retinopatía diabética proliferativa
  • Desgarro o desprendimiento de retina
  • Desprendimiento de vítreo posterior hemorrágico
  • Neovascularización por otras causas, incluyendo oclusiones venosas, retinopatía por radiación o retinopatía por células falciformes

La vasculopatía coroidea polipoidea (VCP) es un subtipo de DMAE más frecuente en los pacientes asiáticos. Se caracteriza por la presencia de pólipos subretinianos de color rojo anaranjado, similares a un bulbo, asociados a hemorragias subretinianas adyacentes o exudados. La ICGA es una herramienta importante en el diagnóstico de la VCP, y la enfermedad recurrente es más común entre los pacientes con VCP que los que tienen DMAE húmeda. Los pacientes con VCP pueden beneficiarse más de la TFD que los pacientes con DMAE húmeda típica[55].

Pronóstico

A lo largo de 2-3 años sin tratamiento, el 50-60% de los ojos con DMAE húmeda y NVC subfoveal perderán 6 o más líneas de visión, en comparación con el 20-30% de los ojos con cualquier NVC submacular.[56][57][58] La NVC clásica se asocia con peores resultados visuales que la NVC oculta o mínimamente clásica, y hasta la mitad de los pacientes sin lesiones clásicas en la presentación inicial pueden desarrollar NVC clásica en el plazo de un año tras el diagnóstico.[59][60]

Los ojos con grandes hemorragias subretinianas que afectan a la fóvea suelen tener malos resultados visuales, aunque algunos ojos tienen una recuperación visual sorprendentemente buena, lo que sugiere que el tratamiento rápido (por ejemplo, con medicamentos intravítreos anti-VEGF o con cirugía) sigue siendo beneficioso[61] Los desgarros del EPR que afectan a la fóvea también suelen dar lugar a una agudeza visual deficiente, así como a un riesgo elevado de pérdida de visión por un desgarro del EPR en el otro ojo[62].

Complicaciones

Si no se trata, la DMAE húmeda provoca una pérdida irreversible de la visión en la mayoría de los pacientes. Incluso con tratamiento, puede producirse una pérdida de visión. Los pacientes con pérdida de visión a causa de la DMAE suelen tener una menor calidad de vida[63] y presentan una angustia emocional significativamente mayor, un peor estado de salud y una menor independencia en las actividades cotidianas que las personas con otras enfermedades crónicas[64].

Prevención y educación de los pacientes

Todos los pacientes con drusas maculares deben ser informados de la importancia de utilizar regularmente la rejilla de Amsler para comprobar si hay metamorfopsias o escotomas que puedan indicar la conversión de DMAE seca a húmeda. Cualquier cambio en la visión de cerca o de lejos también puede indicar el desarrollo de una NVC, y debe indicarse a los pacientes que se pongan en contacto con su oftalmólogo sin demora[16]. Los pacientes también pueden beneficiarse de las modificaciones del estilo de vida, incluida una dieta bien equilibrada con abundantes micronutrientes, gafas de sol para evitar la exposición excesiva a la luz solar y ejercicio regular. Deben acudir a su médico de cabecera con regularidad y controlar cualquier trastorno sistémico subyacente. También se debe animar a los pacientes afectados a que utilicen regularmente las vitaminas del Estudio de Enfermedades Oculares Relacionadas con la Edad (AREDS) o AREDS2, como la vitamina C/E, el betacaroteno o la luteína/zeaxantina, el óxido cúprico y el zinc. Se ha demostrado que estas vitaminas previenen la progresión a DMAE avanzada en pacientes con una enfermedad intermedia o avanzada en un ojo[65][66].

Los pacientes que ya tienen una pérdida de visión grave pueden beneficiarse de la rehabilitación visual, donde pueden conocer los recursos para ayudarles a desenvolverse con su visión limitada. Pueden ofrecerse varias herramientas de baja visión, como lupas de mano, visores de circuito cerrado de televisión o aplicaciones de accesibilidad en dispositivos electrónicos corrientes, como teléfonos inteligentes y tabletas. Además, se les debe aconsejar sobre la disponibilidad de publicaciones periódicas en letra grande, audiolibros y otros recursos ofrecidos por su biblioteca local y disponibles a través de la Biblioteca del Congreso. También pueden beneficiarse de la derivación a los servicios sociales para ayudarles a preservar su independencia en la medida de lo posible.

Mejora de los resultados del equipo sanitario

Los pacientes con DMAE suelen ser evaluados por diversos profesionales sanitarios antes de ser remitidos a un especialista en retina. Los médicos de atención primaria, los optometristas y los oftalmólogos generalistas desempeñan un papel fundamental a la hora de reconocer los signos y síntomas del empeoramiento de la DMAE húmeda y de remitir a los pacientes a un especialista en retina o a otro profesional formado en la evaluación de la DMAE húmeda y en la administración de inyecciones intravítreas. El diagnóstico y el tratamiento rápidos son fundamentales para evitar la pérdida irreversible de la visión.

Aunque algunos creen que sólo los especialistas en retina están cualificados para administrar agentes anti-VEGF intravítreos, hay una escasez de estos especialistas, especialmente en las zonas rurales. Esto, junto con el crecimiento de la población que envejece en Estados Unidos y otros países desarrollados, ha hecho que más oftalmólogos generalistas aprendan a evaluar y tratar a los pacientes con DMAE húmeda. A pesar de esta tendencia, los oftalmólogos integrales deben comprender que la atención a los pacientes con DMAE húmeda requiere una compleja toma de decisiones basada en la patología vitreorretiniana individual. Se recomienda la consulta o la cogestión con un especialista en retina. [Nivel 5]

Los pacientes con DMAE avanzada han de ser evaluados para su derivación temprana a los servicios de discapacidad visual. El deterioro de la visión en los pacientes con DMAE húmeda puede impedirles realizar las actividades de la vida diaria, y existen varias ayudas que permiten a los pacientes leer y realizar otras tareas[67][68] [Nivel 3]./span>

Copyright © 2021, StatPearls Publishing LLC.
Autores: Samuel D. Hobbs; Kristine Pierce.

Imagen: Rejilla de Amsler

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Traducción: Asociación Mácula Retina

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