Degeneración macular relacionada con la edad (DMAE): 5 cosas que debe saber.

La degeneración macular relacionada con la edad (DMAE) es una enfermedad crónica de la mácula que sigue siendo la causa principal de pérdida de visión irreversible en todo el mundo.

En términos generales, la DMAE se clasifica en formas “secas” y “húmedas”. La DMAE seca abarca un amplio espectro de patologías que van desde la presencia de depósitos clínicamente silenciosos debajo de la retina dentro de la mácula, conocidos como drusas, hasta la manifestación severa de atrofia geográfica del epitelio pigmentario de la retina (EPR) y los fotorreceptores. La DMAE húmeda (o neovascular) se caracteriza por el crecimiento de los vasos sanguíneos anormales de la retina, o más comúnmente la coroides subyacente en el espacio subretiniano, lo que conduce a fugas de líquido o hemorragia subretiniana (neovascularización coroidea [CNV]). Aunque la DMAE húmeda se desarrolla en solo el 10% -15% de los pacientes con DMAE, es responsable de una fracción desproporcionadamente grande de pérdida severa de visión entre los pacientes con DMAE.

Entre 2012 y 2050, se espera que la cantidad de estadounidenses de 65 años o más se duplique, que pase de 43 millones a 84 millones. Dado que la DMAE es casi exclusivamente una enfermedad de los mayores de 50 años, estas proyecciones sugieren que la carga de esta enfermedad también aumentará dramáticamente en las próximas décadas.

A la luz de las consecuencias sociales, económicas y psicológicas que la pérdida de la visión tiene para los pacientes y los cuidadores, aquí hay cinco temas que debe tener en cuenta en relación con la DMAE.

1. Los agentes del factor de crecimiento endotelial antivascular (VEGF) son efectivos, pero la mayoría de los pacientes requieren una dosificación continua

A partir de la aprobación del ranibizumab por la Administración de Medicamentos y Alimentos​​ (FDA) de los EE. UU. en 2006, los agentes administrados por vía intravítrea que atacan el VEGF-A se han convertido en el tratamiento de primera línea indiscutible para la DMAE húmeda. Otros dos agentes de este tipo son aflibercept, aprobado por la FDA en 2011, y bevacizumab , que comúnmente se usa sin etiqueta. Múltiples ensayos clínicos han demostrado que el tratamiento con agentes anti-VEGF mejora dramáticamente los resultados anatómicos y visuales en los pacientes tratados de manera más apropiada.

Sin embargo, los agentes anti-VEGF no son una cura para la DMAE, y la mayoría de los pacientes requieren una dosis continua e indefinida para mantener el control sobre la actividad de la enfermedad exudativa y optimizar los resultados a largo plazo. Aunque ha habido un interés considerable en las estrategias de dosificación que reducen la carga del tratamiento, múltiples líneas de evidencia apoyan el concepto de que los regímenes de dosificación consistentes y persistentes maximizan los resultados visuales finales. De hecho, en ausencia de inyecciones consistentes, los resultados de agudeza visual a largo plazo (más de 5 años) han sido bastante decepcionantes.

Para combatir el tremendo desafío de la dosificación mensual a largo plazo o cada dos meses, una estrategia es simplemente diseñar inhibidores de VEGF más potentes. Dos de estos agentes potenciales son brolucizumab y abicipar pegol, ambos se han sometido a ensayos de fase 3 para la DMAE húmeda. Otro es el faricimab, que pronto entrará en la fase 3 basándose en resultados prometedores de la fase 2. Aunque los datos completos sobre estos agentes aún no están disponibles públicamente, existe el optimismo de que pueden permitir una carga de tratamiento reducida (por ejemplo, una capacidad más frecuente para lograr intervalos trimestrales entre dosis), lo que puede permitir un mejor cumplimiento y la optimización de los resultados a largo plazo.

Otra opción reside en el desarrollo de dispositivos médicos, a saber, un sistema de administración de puertos rellenables e implantados quirúrgicamente, diseñado para liberar un producto farmacéutico anti-VEGF en la cavidad vítrea de manera continua. Sobre la base de los resultados positivos de la fase 2, este dispositivo ha ingresado recientemente en la fase 3 y, en última instancia, puede proporcionar una alternativa atractiva a las inyecciones intravítreas repetidas.

2. La edad no es el único factor de riesgo para la DMAE
La prevalencia de DMAE aumenta con la edad. Sin embargo, hay una serie de factores de riesgo adicionales modificables y no modificables para el desarrollo y la progresión de la DMAE.

Quizás el factor de riesgo modificable mejor caracterizado es el tabaquismo, que está vinculado tanto a la incidencia como a la progresión de la DMAE.  Se debe alentar el abandono del hábito de fumar en todos los pacientes.

La dieta y los suplementos de nutrientes también parecen desempeñar un papel en la prevención de la DMAE. Se ha planteado la hipótesis de que el estrés oxidativo contribuye a la patogénesis de la DMAE, lo que ha llevado a muchos médicos a recomendar el consumo de alimentos ricos en antioxidantes, como los vegetales de hojas verdes.  Además, el estudio prospectivo de enfermedad ocular relacionada con la edad (AREDS) y AREDS2 informaron que la suplementación con una formulación específica de antioxidantes y minerales reduce la probabilidad de progresión de la DMAE intermedia a la DMAE húmeda en aproximadamente un 25%.

Con respecto a los factores no modificables, una serie de polimorfismos genéticos se han vinculado a la DMAE, siendo el más bien establecido el locus del factor H del complemento (CFH). CFH es un regulador de la cascada del complemento, un componente del sistema inmune innato que se cree que desempeña un papel en la patogénesis de la DMAE. Los individuos homocigotos para un determinado polimorfismo CFH tienen un riesgo siete veces mayor de desarrollar DMAE.  A pesar de saber que el perfil genético de una persona puede contribuir al desarrollo y la progresión de la DMAE, las pruebas genéticas de rutina para determinar el riesgo de desarrollo de la DMAE no son una práctica estándar en este momento.

3. La atrofia geográfica sigue siendo un área enorme de necesidades insatisfechas
La DMAE seca avanzada, o atrofia geográfica, también es capaz de causar pérdida de visión significativa y deterioro. Aunque la atrofia geográfica puede coexistir con la neovascularización coroidea, no está dirigida por VEGF y, por lo tanto, las terapias disponibles para la DMAE húmeda no son efectivas. De hecho, no existe un tratamiento comprobado para la atrofia geográfica.

Hasta la fecha, el enfoque en este ámbito ha sido en gran parte en la modulación de la cascada del complemento. Como se mencionó anteriormente, se cree que la activación inadecuada del complemento en la DMAE media en una respuesta inflamatoria que finalmente conduce a la muerte celular y la atrofia.

Se han desarrollado muchos agentes farmacéuticos dirigidos a los componentes del complemento, pero hasta ahora los datos de los ensayos de estos agentes se han mezclado. Los fallos de eculizumab, un inhibidor del complemento C5 y lampalizumab, un inhibidor selectivo del factor D del complemento, han puesto de relieve la realidad de que la manipulación farmacológica de la cascada del complemento es sustancialmente más compleja que la inhibición del VEGF en la DMAE húmeda. Sin embargo, varios agentes moduladores del complemento prometedores permanecen en desarrollo, como el APL-2, un inhibidor de la escisión del complemento C3, que cumplió su objetivo principal de reducir el crecimiento de la atrofia geográfica en el ensayo FILLY de fase 2. Este producto farmacéutico ha entrado en la fase 3 de estudios.

Aunque los enfoques terapéuticos actuales para la atrofia geográfica apuntan principalmente a retardar la enfermedad, la última esperanza es que las innovaciones, como las terapias basadas en células madre, puedan proporcionar una vía para la regeneración o el reemplazo de tejidos. Sin embargo, estos enfoques permanecen en las primeras etapas de desarrollo.

4. La división entre DMAE no exudativa y exudativa puede no ser absoluta

La angiografía por tomografía de coherencia óptica (OCT-A) es una técnica de imágenes rápida y no invasiva que permite la visualización tridimensional de la microvasculatura retiniana y coroidea. La OCT-A es una herramienta sensible y valiosa para la identificación de la neovascularización coroidea en la DMAE y ofrece varias ventajas sobre la angiografía con fluoresceína tradicional, en particular con respecto a la velocidad y la tolerabilidad del paciente.
Anteriormente se ha reconocido que un subgrupo de pacientes con DMAE “seca” tiene una neovascularización coroidea que es subclínica (es decir, no es una opción de consulta). Históricamente, la angiografía con verde de indocianina (ICGA, por sus siglas en inglés) se ha utilizado para caracterizar estas lesiones, pero como a menudo no es una parte rutinaria de la evaluación de la DMAE, la aplicabilidad de estos hallazgos en la clínica ha sido limitada. Sin embargo, la introducción de la OCT-A ahora le ha brindado a los médicos una forma rápida y confiable de detectar la neovascularización coroidea no excluyente en pacientes con DMAE seca.
Estos pacientes tienen un mayor riesgo de desarrollar una enfermedad exudativa que los pacientes sin CNV detectable por OCT-A. En una serie, se identificó neovascularización coroidea no exudativa en el 14% de los ojos (DMAE intermedia o atrofia geográfica) de los pacientes con DMAE exudativa unilateral, y estos ojos tenían 15 veces más probabilidades de desarrollar exudación dentro de 1 año. 
En general, estas lesiones simplemente deben ser monitoreadas de cerca; La terapia anti-VEGF no está indicada actualmente en ausencia de fugas de líquido o síntomas clínicos. Sin embargo, sigue siendo posible que el tratamiento anti-VEGF pueda prevenir el crecimiento de la lesión o la exudación posterior. La investigación en curso está explorando el papel de la terapia anti-VEGF en ojos con alto riesgo de progresión a enfermedad exudativa.

5. No toda la neovascularización coroidea es DMAE húmeda
Aunque la neovascularización coroidea (NVC) es la característica definitoria de la DMAE húmeda, no es un hallazgo patognomónico. La NVC también puede estar asociada con miopía alta, uveítis , coriorretinopatía serosa central y otras patologías. Estas formas de NVC a menudo ocurren en pacientes que son más jóvenes que sus contrapartes con DMAE. Al igual que en la DMRE, la NVC debida a otras etiologías puede causar una pérdida de visión irreversible significativa en ausencia de cualquier intervención.

La CNV secundaria a la miopía patológica ha recibido la mayor atención entre las etiologías no DMAE de la neovascularización coroidea. La miopía grave puede provocar cambios degenerativos en la esclerótica, la coroides y la retina, y la neovascularización coroidea es una complicación relativamente común en estos ojos. Los estudios clínicos han demostrado que la terapia anti-VEGF es efectiva para la NVC secundaria a la miopía patológica.  Notablemente, se pueden lograr buenos resultados anatómicos y visuales con menos inyecciones de las que se necesitan típicamente en la DMAE húmeda. Por ejemplo, en el ensayo RADIANCE de fase 3, los pacientes recibieron una mediana de solo dos a cuatro inyecciones a lo largo de 12 meses, según el grupo de tratamiento.

Investigaciones posteriores han explorado la eficacia de la terapia anti-VEGF para la CNV debido a causas distintas a la DMAE y la miopía. El ensayo de fase 3 MINERVA demostró la eficacia del ranibizumab (+9.5 letras en 12 meses) en una población con diversas causas subyacentes de la NVC, incluida la coriorretinopatía idiopática, las estrías angioides, la retinocoroidopatía postinflamatoria y la coriorretinopatía central. Estos datos han llevado a la aprobación de ranibizumab en Europa para la CNV por cualquier causa.

Más trabajo por hacer
En general, aunque se han logrado grandes avances en la comprensión y el manejo de la DMAE húmeda y las enfermedades relacionadas, aún queda mucho trabajo por hacer. La investigación básica, clínica y traslacional en curso será fundamental para lograr avances adicionales y mejorar los resultados de los pacientes. 

Autores: William C. Ou; Charles C. Wykoff, MD, PhD

Traducción: Asociación Mácula Retina.

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