DMAE seca: Mecanismos, objetivos terapéuticos, e imágenes (I)

Autores: Catherine Bowes Rickman, Sina Farsiu, Cynthia A. Toth, y Mikael Klingeborn

Resumen

La degeneración macular relacionada con la edad es la causa principal de la disfunción visual irreversible en personas mayores de 65 años en la sociedad occidental. Los pacientes con DMAE están clasificados como afectados en la primera fase de la patología (comienzo de la DMAE), o DMAE tardía (generalmente definida tanto como “húmeda” como neovascular, DMAE atrófica o ambas), en la que la visión central se ve seriamente debilitada, o perdida. Hasta hace poco, no había terapias disponibles para tratar el trastorno. Ahora, la forma húmeda más común de la fase tardía de la DMAE, la neovascularización coroidea, en general, responde al tratamiento con terapias anti-vasculares del factor de crecimiento endotelial. Sin embargo, no hay terapias actuales para restaurar la visión perdida con DMAE atrófica avanzada. La suplementación oral con el AREDS o AREDS2 (vitaminas antioxidantes C y E, luteína, zeaxantina y zinc) ha demostrado que reduce el riesgo de progresión hacia la degeneración macular avanzada, aunque el impacto se notó más en la neovascular que en la DMAE atrófica. Hallazgos recientes, sin embargo, han demostrado varias características de la DMAE precoz que pueden ser objetivos terapéuticos para el tratamiento. Los estudios han establecido que la mayor parte del riesgo genético para la DMAE está asociado con los genes del complemento. En consecuencia, se están realizando varios enfoques de tratamiento terapéutico basado en los genes del complemento. Se discutirán las estrategias de tratamiento potencial contra la formación de depósitos en la DMAE y la descarga de proteína y/o lípidos, incluyendo terapia anti-amiloide. Además, se explorará el papel de la autofagia en la DMAE y la prevención del estrés oxidativo a través de la modulación del sistema antioxidante. Por último, el éxito de estas nuevas terapias en ensayos clínicos se basa en la detección temprana, la tipificación de la enfermedad, y el pronostico de la enfermedad, áreas que en la actualidad se están transformando rápidamente al mejorar las técnicas de imagen y ensayos funcionales.

Introducción

La DMAE es la principal causa de ceguera en personas de 65 años de edad o mayores en los países desarrollados. En la actualidad, los pacientes con DMAE se clasifican como DMAE temprana, intermedia y tardía basándose en la apariencia de la mácula. En la temprana e intermedia, las drusas y los cambios pigmentarios son visibles y la función visual puede verse afectada. En el estadio avanzado, la neovascularización y/o la atrofia son visibles en la mácula y la visión central se ve a menudo gravemente comprometida. Los síntomas típicos de la enfermedad en etapa tardía incluyen la visión nocturna disminuida y pérdida progresiva de la visión central. La pérdida de visión se atribuye a la disminución del EPR y de los fotorreceptores (Fig. 1), denominada atrofia geográfica (GA); o por la invasión del EPR y/o de la retina por los vasos sanguíneos anormales, llamada neovascular, exudativa, o “húmeda” ya que implica la neovascularización coroidea (NVC). En este examen, nos centraremos en nuevas intervenciones terapéuticas en la DMAE precoz (Fig. 2A) y también en la atrofia geografica AG (Fig. 2B), lo que representa el 20% de la ceguera legal relacionada con la DMAE y que produce la Baja Visión (por ejemplo, la reducción de la velocidad de lectura), debido a la pérdida de visión.

Fig. 1

Fig. 2

Los avances en la comprensión de la patogénesis de la neovascularización coroidea (CNV) han llevado al desarrollo de varios tratamientos aprobados por la Food and Drug Administration (FDA) para la DMAE húmeda, incluidos los agentes anti-VEGF y terapias emergentes dirigidas hacia la maduración de los vasos y la remodelación frente a la angiogénesis. Por el contrario, los mecanismos patogénicos en la atrofia geográfica (GA) aún no están claros y no hay ningún tratamiento existente aprobado por la FDA. En la actualidad, no existe un tratamiento disponible para la reparación de células del EPR o de las células fotorreceptoras dañadas. Por lo tanto, los métodos de tratamiento es probable que se centren en la intervención temprana que precede a la pérdida de las células ERP y en las etapas posteriores, su sustitución con células ERP derivadas de células madre o con células fotorreceptoras.

El diagnóstico de la DMAE se consigue principalmente a través de diversas técnicas de imagen ocular, que han evolucionado considerablemente en los últimos años, y que están facilitando el desarrollo del sistema de clasificación basado en la evidencia para formas tempranas de la DMAE, así como el afinado de la clasificación de la DMAE tardía.

Depósitos en la DMAE seca

La patogénesis de la DMAE temprana se caracteriza por el engrosamiento de la membrana de Bruch (BrM) debido a la acumulación de lípidos y proteínas que llevan a la formación de depósitos sub-ERP que se producen como acumulaciones discretas, llamadas drusas, que puede ser duras o blandas, o como acumulaciones continuas. La acumulación de lípidos se cree que interfiere principalmente con el flujo de salida de fluido del EPR a través de la BrM, causando de ese modo la tensión en el ERP. Estos y otros factores de estrés (por ejemplo, el estrés oxidativo de los fumadores y el envejecimiento) tiene como consecuencia un aumento de la acumulación de lipofuscina en las células ERP, que a su vez afectan a la función del lisosoma y del metabolismo del colesterol. Se sabe que las células bajo estrés aumentan la liberación de vesículas membranosas, como los exosomas y es posible que este proceso sea en parte responsable de los depósitos en la región sub-ERP. Además, una serie de proteínas que se encuentra en las drusas son proteínas del suero, lo que sugiere que las alteraciones en el transporte de fluidos a través de la BrM también podrían desempeñar un papel más directo en la formación de las drusas y su deposito.

Los depósitos subretinales epiteliales pigmentados se clasifican como depósitos laminares basales (BlamD) o depósitos lineales basales (ciegos). Los depósitos laminares basales consisten en material membranoso y colágeno espaciado entre la membrana plasmática y la lámina basal de la ERP. Los depósitos lineales basales consisten en material vesicular situado en la capa de colágeno interna de la BrM. Depósitos basales lineares (0,4-2 micras) y drusas blandas (30-300 micras) se consideran diferentes conjuntos de tamaños (de capa y protuberancia) del mismo agregado. Las drusas duras (<63 micras) tiene mayor contenido de apolipoproteínas que las drusas blandas y son mucho menos frágiles después de la disección.

La composición de las drusas se ha investigado y descrito por una serie de investigadores, y se discuten en más detalle a continuación por su potencial como diana para terapias de DMAE. El papel de las drusas en la patogénesis de la DMAE no se ha aclarado, a pesar de que hace tiempo se sabe que constituyen lesiones características de la DMAE. Los estudios centrados en la delimitación de sus componentes y su origen han proporcionado ideas sobre las vías asociadas con la DMAE precoz, incluida la vía del complemento y la deposición de amiloide, que se verá más adelante.

Como resultado de la disminución del flujo de nutrientes a través de la BrM y el desplazamiento físico causado por las drusas, se pueden observar en la mácula áreas de hipopigmentación de la monocapa ERP en secciones de tejidos histológicos. A menudo se encuentran zonas hiperpigmentadas adyacentes a las regiones hipopigmentadas, y se ha sugerido que eran debido a la proliferación de células del ERP como una respuesta a la pérdida de células del ERP. En el ERP flat mounts con DMAE la región macular contiene muchas células grandes y multinucleadas (≥ 2 núcleos) en oposición a una monocapa de células sanas compuesta principalmente de mononucleadas, la mayoría de igual tamaño y de una pequeña proporción de binucleadas (~ 3%) de células del EPR. Estas áreas de heterogeneidad de células ERP puede ser debido a la muerte de las células ERP y a su fracaso. En última instancia, pueden producirse zonas confluentes de pérdida de células del ERP, que se puede visualizar con una autofluorescencia del fondo del ojo (FAF) y SD-OCT, y se clasifican como atrofia geografica (GA) (Fig. 2D, 2F).

Las opciones actuales de tratamiento. Estudio de Enfermedades Oculares Relacionadas con la Edad -Age-Related Eye Disease Study Formulation- (AREDS)

Una serie de estudios realizados en los años 1980 y 1990 identificó un vínculo entre el nivel de antioxidantes, los niveles de zinc, y el riesgo de DMAE. Para investigar más estas asociaciones, el Estudio de Enfermedades Oculares Relacionadas con la Edad (AREDS) se puso en práctica. Los resultados reportados por la primera AREDS (AREDS1) documentaron que se frenó la progresión a la forma húmeda de la DMAE tardía al tomar una formulación de beta-caroteno, vitamina C, vitamina E y zinc. Sin embargo, el beneficio del zinc en esta formulación se ha debatido. Un reciente meta-análisis sobre el efecto de la suplementación de zinc en la prevención de la DMAE también llegó a la conclusión de que los datos disponibles no son concluyentes. Recientemente, se ha demostrado que los suplementos diarios de zinc durante 3 meses en pacientes con DMAE bajaron la activación del complemento como se puede medir por la relación de C3d/C3 en el suero, pero este efecto sólo fue estadísticamente significativo en los pacientes que ya tenían la activación alta del complemento en el inicio del tratamiento. Si bien es fascinante, se desconoce si este efecto sistémico mediado por zinc sobre la activación del complemento también se produce en el ojo y si es así, cómo la progresión de la DMAE se altera.

Fuente: http://iovs.arvojournals.org
Traducción: DMAE

 

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