Sistemas genómicos en la degeneración macular asociada a la edad (DMAE)
Aspectos destacados
– La mayoría de los loci asociados a la DMAE aún no han sido evaluados en estudios funcionales.
– Los estudios de secuenciación unicelular han identificado tipos celulares que pueden ser relevantes para la patogénesis de la DMAE.
-Los estudios eQTL y la epigenómica han identificado genes potencialmente causales en los loci asociados a la DMAE.
-Se están llevando a cabo ensayos clínicos sobre los genes CFH, HTRA1, C3, CFB y CFI asociados a la DMAE.
-Las puntuaciones de riesgo poligénico pueden ayudar en la predicción del riesgo de progresión de la enfermedad de DMAE.
https://doi.org/10.1016/j.exer.2022.109248
Resumen
Los estudios genómicos efectuados sobre la degeneración macular asociada a la edad (DMAE) han identificado variantes genéticas que explican la mayor parte del riesgo asociado con la DMAE. El próximo paso importante es comprender las consecuencias funcionales y los efectos secundarios de las variantes genéticas identificadas asociadas a la DMAE. Para ello son fundamentales las tecnologías «ómicas», que permiten caracterizar y cuantificar moléculas biológicas con un alto rendimiento, y la posterior integración de la genómica con estos conjuntos de datos ómicos, un campo conocido como sistemas genómicos.
– Variantes genéticas: diferencias en la secuencia de ADN entre individuos o poblaciones que pueden afectar la función de un gen o una proteína.
– Tecnologías «ómicas»: técnicas que permiten el análisis a gran escala de diferentes tipos de moléculas biológicas, como el genoma (genómica), el proteoma (proteómica), el metaboloma (metabolómica) y el transcriptoma (transcriptómica).
– Integración de datos: combinar diferentes conjuntos de datos para obtener una imagen más completa y detallada de un fenómeno biológico.
Los estudios de secuenciación unicelular de la retina y la coroides demostraron que la mayoría de los genes candidatos para la DMAE identificados mediante estudios genómicos se expresan en células no neuronales, como el epitelio pigmentario de la retina (EPR), la glía y las células mieloides y coroideas, lo que pone de manifiesto que muchos tipos diferentes de células retinianas y coroideas contribuyen a la patogénesis de la DMAE.
Los estudios de «locus de rasgo cuantitativo de expresión» (eQTL) en tejido retiniano han identificado genes supuestamente causantes al demostrar un solapamiento genético entre la regulación génica y el riesgo de DMAE.
La vinculación de los datos genéticos con las mediciones del complemento en la circulación sistémica ha ayudado a comprender el efecto de las variantes genéticas asociadas a la DMAE en el sistema del complemento, y apoya que los estudios QTL de proteínas (pQTL) en muestras de plasma o suero pueden ayudar a comprender el efecto de las variantes genéticas y a identificar genes causantes de la DMAE.
Un reciente estudio epigenómico ha identificado variantes causantes de la DMAE mediante la determinación de regiones reguladoras en células del EPR diferenciadas a partir de células madre pluripotentes inducidas (iPSC-RPE). Otro método que se está empleando para determinar los genes causantes de la DMAE consiste en producir conjuntos de ADN sintético que representen haplotipos de riesgo y de protección, que luego se introducen en sistemas de modelos celulares o animales.
Los estudios de secuenciación unicelular de la retina y la coroides demostraron que la mayoría de los genes candidatos a DMAE identificados mediante estudios genómicos se expresan en células no neuronales, como el epitelio pigmentario de la retina (EPR), la glía y las células mieloides y coroideas, lo que pone de manifiesto que muchos tipos diferentes de células retinianas y coroideas contribuyen a la patogénesis de la DMAE.
Los estudios de locus de rasgo cuantitativo de expresión (eQTL) en tejido retiniano han identificado genes supuestamente causantes al demostrar un solapamiento genético entre la regulación génica y el riesgo de DMAE.
La vinculación de los datos genéticos con las mediciones del complemento en la circulación sistémica ha ayudado a comprender el efecto de las variantes genéticas asociadas a la DMAE en el sistema del complemento, y apoya que los estudios QTL de proteínas (pQTL) en muestras de plasma o suero pueden ayudar a comprender el efecto de las variantes genéticas y a identificar genes causantes de la DMAE.
La identificación de los genes causales y la comprensión de los mecanismos de la enfermedad son cruciales para dar el siguiente paso hacia la traslación clínica. Actualmente se están llevando a cabo ensayos clínicos dirigidos a proteínas codificadas por los loci genómicos C3, CFB, CFI, CFH y ARMS2/HTRA1 asociados a la DMAE, y un ensayo clínico de fase III para la inhibición de C3 mostró recientemente una modesta reducción del crecimiento de lesiones en la atrofia geográfica. El consorcio EYERISK ha desarrollado recientemente una prueba genética para la DMAE que permite el genotipado de variantes comunes y raras en genes asociados a la DMAE. Se aplicaron puntuaciones de riesgo poligénico (PRS) para cuantificar el riesgo genético de DMAE, y pueden ayudar a predecir la progresión de la DMAE.
En conclusión, los estudios genómicos representan un punto de inflexión en nuestra exploración de la DMAE. Los resultados de esos estudios sirven ahora de motor para varios ensayos clínicos. La ampliación a la genómica ómica y de sistemas descifrará aún más la función y la causalidad de las asociaciones que se han descrito, y permitirá el desarrollo de terapias que reducirán la carga de la DMAE.
En la actualidad, se ha demostrado que las variantes genéticas localizadas en 34 loci distintos están asociadas a la DMAE. Las variantes identificadas en regiones codificadoras de proteínas establecieron el papel inmediato de la vía del complemento en la patogénesis de la DMAE. Sin embargo, la mayoría de las variantes genéticas asociadas a la DMAE están presentes en regiones no codificantes del genoma. Una limitación de los estudios GWAS actuales es que no evalúan el ADN mitocondrial, mientras que cada vez se reconoce más una contribución mitocondrial en la DMAE. Estrategias adicionales basadas en la población que identifiquen variantes genéticas comunes con efectos pequeños, variantes raras y altamente penetrantes, y aquellas variantes de poblaciones diversas pueden hacer avanzar nuestra comprensión de las consecuencias funcionales de los genes con el inicio y la progresión de la DMAE, así como identificar vías que puedan ser objetivos útiles para las terapias. Los enfoques funcionales de alto rendimiento que utilizan datos clínicos para la aleatorización mendeliana de biomarcadores y DMAE, así como las plataformas ex vivo basadas en tejidos y células (incluido el EPR y los organoides retinianos derivados de células iPS) son clave para realizar la transición de la asociación a la función. La generación de conjuntos de datos a gran escala mediante el uso de la ómica y los subsiguientes estudios de QTL pueden ayudar a salvar la distancia entre la señal de asociación y su proceso molecular subyacente relacionado con la enfermedad. La multiómica en grandes cohortes que integran genómica, proteómica, metabolómica, lipidómica y otros tipos de ómica es necesaria para obtener una comprensión molecular integrada de los procesos de la enfermedad.
Los estudios de secuenciación unicelular de la retina neural, el EPR y la coroides identificaron los tipos celulares que expresan genes asociados a la DMAE y que están implicados en la patogénesis de la DMAE, en particular las células no neuronales como el EPR, la glía, las células mieloides y coroideas.
Estos estudios han dejado claro que debemos considerar los factores genéticos de riesgo para la DMAE dentro de los contextos de su impacto en poblaciones celulares específicas, sin olvidar que los cambios de expresión en un tipo celular pueden alterar otros tipos celulares en la mediación del riesgo o la protección frente a la DMAE.
Los QTL de expresión (eQTL) son una poderosa herramienta para priorizar y descubrir posibles genes causantes de la DMAE, y ya han identificado posibles genes responsables de varios loci GWAS de la DMAE. Los estudios sobre el efecto de las variantes genéticas en el sistema del complemento se han beneficiado de la expresión sistémica de las proteínas del complemento, vinculando el genotipo con la expresión y la función de las proteínas. Las variantes comunes en el locus CFH se asociaron fuertemente con las concentraciones sistémicas de FHR-1, FHR-2, FHR-3, FHR-4 y FHR-5, y los análisis de aleatorización mendeliana apoyaron un papel causal de estas proteínas en la DMAE. La ampliación de los estudios pQTL a proteínas fuera del sistema del complemento puede ayudar a comprender mejor el efecto de las variantes genéticas y a identificar genes causantes de la DMAE. Además, las iPSC-RPE pueden utilizarse como sistema modelo para priorizar y caracterizar funcionalmente variantes causantes en loci de riesgo de DMAE que actúan a nivel local y que pueden implicar interacciones célula-célula pero son independientes del sistema inmune del huésped. Por ejemplo, las técnicas ómicas incluyendo RNA-seq, ATAC-seq y ChIP-seq han proporcionado información sobre el efecto de la variación genética en el locus VEGFA AMD GWAS. La ampliación de estos estudios a iPSC-RPEs y otros tipos de células relevantes para la DMAE de cientos de individuos diferentes podría conducir a la identificación y caracterización funcional de las variantes causales en muchos más de los loci de riesgo de DMAE.
Ensayos clínicos para GWAS (Estudios de asociación del genoma completo)
La identificación de los genes responsables y la comprensión de los mecanismos de la enfermedad son cruciales para dar el siguiente paso hacia el diseño de ensayos clínicos eficaces. Se han completado o están en curso varios ensayos clínicos dirigidos a proteínas codificadas por loci GWAS de la DMAE (C3, CFB, CFI, CFH, ARMS2/HTRA1) (de Jong et al., 2022). Se han realizado dos estrategias terapéuticas dirigidas al componente central C3 (POT-4, Alcon Research; APL-2, Apellis) y una se encuentra actualmente en fase II (NGM621, NGM Biopharmaceuticals) para la atrofia geográfica (AG). Un ensayo clínico de fase III (OAKS) en el que se evaluó un péptido cíclico sintético conjugado con un polímero de polietilenglicol que se une específicamente a C3 y C3b (APL-2, pegcetacoplan) mostró una reducción del 22% en el crecimiento de lesiones de AG, pero el estudio paralelo DERBY no mostró resultados consistentes (https://investors.apellis.com/news-releases/news-release-details/apellis-announces-top-line-results-phase-3-derby-and-oaks). Ionis Pharmaceuticals dirige actualmente un ensayo clínico de fase II en AG que incluye la administración subcutánea de un inhibidor antisentido (IONIS-FB-LRx) dirigido al gen CFB para la reducción sistémica de los niveles circulantes de FB. Además, Gyroscope Therapeutics está dirigiendo un ensayo clínico de fase II en curso para la terapia génica subretiniana de CFI basada en AAV2 (GT005) para la suplementación de la proteína FI en el ojo (de Jong et al., 2022).
Recientemente se iniciaron ensayos clínicos dirigidos a proteínas codificadas por los dos loci GWAS más significativos de la DMAE: el locus ARMS2/HTRA1 y el locus CFH. Genentech está llevando a cabo un ensayo clínico para la inhibición de la proteasa de serina proteína de requerimiento de alta temperatura A1 (HtrA1). Un estudio de fase 1 demostró la seguridad, tolerabilidad, farmacocinética (PK) y farmacodinámica (PD) de aHtrA1 intravítrea (ITV) tras dosis únicas y múltiples en pacientes con AG secundaria a DMAE (Khanani et al., 2021) (Fig. suplementaria).
Clinical trial for inhibition of serine protease HtrA1
Actualmente se está llevando a cabo un estudio de fase 2 para evaluar la eficacia de aHtrA1 ITV. Gemini Therapeutics está llevando a cabo un ensayo clínico para la suplementación de la proteína FH humana recombinante de longitud completa (GEM103) localmente en el ojo mediante ITV. Un estudio clínico de fase I (NCT04246866) en pacientes con AG avanzada estableció la seguridad y tolerabilidad de GEM103. Un estudio de fase IIa (ReGAtta) con administración IVT mensual de GEM103 en pacientes con AG confirmó la seguridad y la tolerabilidad (Maturi et al., 2021), y demostró una regulación prolongada de la actividad AP patógena (medida por la reducción de los niveles de proteína C3a y Ba) en el humor acuoso durante la duración del tratamiento.
Traducción: Asociación Mácula Retina
Fuente
