Inyecciones intravítreas anti-VEGF y la pauta Tratar y extender: Una visión internacional

Puntos a tener en cuenta

  • Los pacientes aprecian la previsibilidad de los intervalos de tratamiento regulares de tratar y extender.
  • Los pacientes con neovascularización coroidea miope o una uveítis secundaria con NVC pueden no ser adecuados para un régimen de tratar y extender.
  • Un seguimiento cuidadoso de los pacientes que no acuden a las citas y una programación flexible son las claves de la adherencia.
  • Los nuevos agentes con mayor durabilidad requerirán un replanteamiento de los intervalos de tratar y extender.

Tres expertos de Canadá, Suiza e Israel aportan su visión sobre los matices de la adherencia, los intervalos de tratamiento y las terapias emergentes.

El método preferido para tratar la degeneración macular neovascular asociada a la edad con fármacos anti-VEGF es el de tratar y extender. Aquí, tres expertos reconocidos internacionalmente en T&E -el doctor Anat Loewenstein, de Tel Aviv (Israel); el doctor Peter Kertes, de la Universidad de Toronto y autor principal del histórico estudio CANTREAT; y el doctor Justus Garweg, de Berna (Suiza) y uno de los investigadores del estudio internacional EyeCOPE– comparten sus opiniones sobre la orientación de los ensayos clínicos, los tipos de pacientes más adecuados para tratar y extender y el impacto potencial de las nuevas terapias que permitirían intervalos de tratamiento aún más largos.

Pregunta: ¿Qué pueden aprender los retinólogos de los ensayos clínicos para aplicarlos en la clínica cuando se trata de tratar y extender?

No a la tolerancia de líquido intrarretiniano

Dr. Garweg: Afortunadamente, la mayoría de los pacientes responden bien a la terapia anti-VEGF, sea cual sea el fármaco elegido. Así que la elección del fármaco es crítica sobre todo para los pacientes con enfermedad avanzada y que responden mal, a los que no conoces de antemano. Pero está claro que si los pacientes ya tienen lesión macular en el momento del diagnóstico, no es probable que obtengan ganancias visuales significativas. Si ya hay tejido fibrovascular subretiniano y la zona elipsoide está destruida, entonces cualquier cosa que se haga puede estabilizar pero no mejorar la visión.

Lo que hemos aprendido en la vida real es que debemos decir a nuestros pacientes que no podemos predecir cuánto van a ganar en visión. Después de la fase de carga de tres inyecciones, podemos ver en qué medida el paciente ha ganado visión. El objetivo sería el largo plazo, lo que significa mantener la ganancia visual que se alcanzó al final de la fase de carga durante cinco años o más.

Uno de los aprendizajes importantes tiene que ver con el aspecto de la mácula. Puede tener un aspecto bastante dañado, y puede sorprender la ganancia de visión. Por lo tanto, debemos conocer las expectativas visuales de los pacientes antes de iniciar el tratamiento, ya que los pacientes tienen que aprender que no siempre está garantizado que vayan a alcanzar la visión de lectura o de conducción, incluso con un tratamiento consecuente. Predecir los resultados del tratamiento es muy importante para conseguir la adherencia al tratamiento del paciente a largo plazo.

El cumplimiento del protocolo de tratamiento es la única cuestión clave que permite obtener buenos resultados a largo plazo. Y hemos aprendido que no se debe tolerar el líquido intrarretiniano. Esto queda a discreción del médico que lo trata, pero si la mácula no está mucho más seca después de seis meses y no está seca después de 12 meses, entonces querríamos cambiar el agente.

Los pacientes aprecian la previsión

Dr. Kertes: La DMAE es una enfermedad heterogénea y los pacientes tienen diferentes respuestas al tratamiento. Una pauta de «tratar y extender» nos permite combinar las necesidades de tratamiento de un paciente con su frecuencia de tratamiento. Les permite conservar la visión el mayor tiempo posible y creo que mejora la adherencia.

Tengo la sensación de que a los pacientes les gusta saber de antemano que van a recibir una inyección, a diferencia del régimen pro re nata (a discreción), en el que los pacientes no saben si van a necesitar una inyección antes de la visita. Hay cierta tranquilidad al saber lo que va a pasar cuando van a ver al médico.

La pandemia de COVID-19 ha puesto de manifiesto el valor del régimen de tratar y extender, por lo que podemos ver a los pacientes con menos frecuencia. Si tienen un intervalo de tratamiento establecido, podemos hacer que entren y salgan relativamente rápido y no exponerlos a ningún riesgo indebido.

Prolongación de dos o cuatro semanas

Dr. Loewenstein: No hay muchos ensayos que se hayan realizado en relación con la pauta de tratar y extender. El principal es el ensayo ALTAIR1; también el ensayo ARIES analizó el tratamiento y la prolongación tempranos y tardíos2. Se han realizado algunos estudios pequeños en España. No hay muchos datos prospectivos de nivel I, pero a partir de los datos existentes, parece que la pauta de tratamiento y extensión es tan eficaz como el tratamiento PRN con menos visitas sin inyección. Teóricamente, creo que podemos concluir que utilizar el tratamiento y la extensión es un régimen factible.

La otra cosa que podemos concluir de los ensayos es que podemos considerar la posibilidad de prolongar algunas inyecciones durante cuatro semanas en lugar de dos. Esto se basa en el estudio ALTAIR, en el que ambos brazos del estudio obtuvieron resultados similares tanto si las inyecciones se prolongaban a intervalos de dos semanas como de cuatro. Sin embargo, creo que en la práctica clínica, la mayoría de nosotros utilizamos un régimen ampliado de dos semanas.

También podemos concluir a partir de los ensayos que la pauta de tratar y extender es beneficiosa tanto para aflibercept como para ranibizumab. Este es un hallazgo importante, y creo que es obvio para todos que disminuye la carga del paciente y sigue manteniendo el resultado de la agudeza visual al evitar las visitas sin inyección.

Otra lección que podemos aprender de los ensayos, en concreto del ensayo ARIES2 es que es más beneficioso comenzar el tratamiento y la ampliación en las primeras fases del proceso. No hay que mantener un año de régimen fijo y sólo entonces iniciar un planteamiento de «tratar y extender».

P: ¿Qué tipo de paciente es el más adecuado para un régimen de T&E?

Sólo pacientes con DMAE neovascular

Dr. Kertes: La DMAE neovascular es especialmente adecuada para tratar y extender. Sabemos que estos pacientes, en su mayoría, necesitarán ser tratados a largo plazo, a diferencia de las otras indicaciones de los agentes anti-VEGF, como el edema macular diabético o las oclusiones venosas. Muchos de esos pacientes no necesitan tratamiento a perpetuidad, aunque algunos sí. En cambio, los pacientes con DMAE sí que necesitan un tratamiento a largo plazo.

A medida que consigamos agentes que duren cada vez más, a medida que consigamos agentes cada vez más duraderos, podremos establecer intervalos de tratamiento muy razonables y muy largos que creo que serán muy bien tolerados por los pacientes y sus cuidadores, y harán que nuestras vidas y clínicas sean un poco menos desquiciadas.

A veces PRN primero

Dr. Loewenstein: Para mí, cada tipo de paciente es adecuado para una pauta de tratar y extender. Me resulta difícil explicar el régimen detratar y extender a los pacientes que fueron tratados inicialmente con una pauta PRN, por lo que el cambio es difícil. La razón es que los pacientes, una vez que les enseño que cuando aparece líquido intrarretiniano necesitan una inyección, no entienden realmente por qué hay que inyectarlos cuando no tienen líquido.

Aparte de eso, para mí tratar y extender es la mejor manera de hacerlo. Solemos hacer una fase de carga de tres inyecciones. Normalmente tenemos que empezar con bevacizumab, y luego, una vez que determinamos que no funciona, podemos pasar a uno de los medicamentos registrados. A veces pruebo primero un régimen PRN sólo para dar una oportunidad a los pacientes; quizá estén en el grupo que no necesita tantas inyecciones. Pero la mayoría de las veces, voy directamente a la modalidad de tratar y prolongar. En realidad, ofrezco a los pacientes ambas opciones, pero para mí la preferencia es seguir con el régimen de tratar y extender.

Primero intentaré un régimen PRN, si es la elección del paciente, principalmente si hay una lesión temprana. Algunos pacientes sólo necesitan unas pocas inyecciones, aunque no es frecuente. Yo pongo una inyección PRN para ver si el paciente puede prescindir de las inyecciones durante un periodo de tiempo más largo. Pero sólo les doy una oportunidad. Cuando necesitan inyectarse por primera vez, recurro al régimen de tratar y extender.

Excepciones para cualquier paciente con DMAE

Dr. Garweg: Cualquier paciente con neovascularización macular puede someterse a un protocolo de tratar y extender, con algunas excepciones: pacientes con neovascularización coroidea miopica, por ejemplo, o con una NVC secundaria en la uveítis.

Antiguamente se prolongaba hasta 12 semanas, pero hoy en día se prolonga de forma rutinaria hasta 16 semanas, y en algunos casos incluso hasta 20 semanas sin seguimiento intermedio. Si los pacientes están completamente estables, como hemos demostrado en una publicación reciente, entonces podríamos discutir la interrupción del tratamiento3.

No digo detener el tratamiento. Si pausamos el tratamiento, entonces seguimos durante dos meses con controles. Muchos de nuestros pacientes prefieren seguir con un tratamiento continuo cada 14 o 16 semanas en lugar de tener una consulta cada ocho semanas y no saber qué esperar.

La ventaja de estar por lo tanto infratratado no es que se eviten las recidivas. Sin embargo, aunque las recidivas se produzcan, lo hacen con una menor pérdida de visión y un menor riesgo de hemorragias maculares que en el caso contrario.

Si se interrumpe el tratamiento y el paciente tiene una recidiva, existe un riesgo claro de hemorragia macular. Creo que los pacientes con un solo ojo y aquellos en los que el otro ojo ya está cicatrizado se beneficiarían de seguir con este tratamiento, sólo por las consideraciones de seguridad.

P: ¿Hay alguna sugerencia derivada de la pandemia de COVID-19 para mantener a los pacientes de T&E adheridos al seguimiento y control?

Clínica descentralizada, visitas a domicilio

Dr. Loewenstein: Durante la pandemia, llamamos a los pacientes y nos aseguramos de proporcionarles un entorno seguro. Además, en nuestra clínica tuvimos mucha suerte porque contábamos con una clínica apartada fuera del hospital en la que podíamos realizar inyecciones y evaluaciones, lo que fue muy beneficioso para los pacientes.

Además, nos acercábamos a los pacientes en sus casas. Si los pacientes estaban en fase de carga o se hacían una tomografía de coherencia óptica en otro lugar, incluso les poníamos las inyecciones en sus casas. Ahora no tenemos los recursos necesarios para hacer eso, pero salimos a inyectar en los hogares de las personas mayores para los pacientes que son reacios a venir a la clínica. Sin embargo, no disponemos de un sistema adecuado ni de los recursos necesarios para llamar a todos los pacientes que no vienen a ser examinados.

Dr. Garweg: Los pacientes con DMAE pueden ser propensos a olvidar sus citas. Por ello, tenemos que hacer coincidir las citas no sólo con los pacientes, sino también con sus familiares. Y tenemos que encajar nuevas citas si un paciente se olvida de la cita programada. Tenemos una enfermera que se ocupa específicamente de los pacientes que no se presentan. Les llama y organiza nuevas citas para que todos los pacientes tengan la oportunidad de recibir el tratamiento que necesitan.

Cabe añadir que los pacientes que acuden con un nuevo diagnóstico de DMAE exudativa están muy descontentos y no tienen ni idea del tratamiento. Esperan que se les ponga una inyección y se solucione el problema, como ocurre con las cataratas; se les opera de cataratas y se soluciona el problema.

Tienen que aprender que tienen una enfermedad crónica, y que el plan de tratamiento es muy intenso al principio, pero que disminuye con el tiempo. En la mayoría de los casos, se arreglarán con tres inyecciones y media o cuatro en los años tres, cuatro y cinco, y así sucesivamente, pero en casos aislados, pueden ser necesarias muchas más inyecciones para mantener la visión.

También es importante que cumpla las expectativas del paciente en cuanto a ganancias o necesidades funcionales. Por ejemplo, si tienes un paciente que tiene un aumento significativo de su visión pero pretende alcanzar una visión de conducción y no lo consigue, este paciente estará descontento. Por lo tanto, primero hay que educar al paciente, lo que tiene que esperar. Pero también hay que aprender lo que los pacientes esperan de su tratamiento, y hay que llevarlos a un nivel realista para mantener la adherencia al tratamiento.

Seguimiento rápido, intervalos más largos

Dr. Kertes: A medida que se alargan los intervalos entre tratamientos, aumenta el riesgo de que los pacientes falten a sus citas. Pero hay muchas formas de atraerlos. Hay pacientes que se olvidan y necesitan que les recuerden sus citas, así que mi personal puede llamarles y recordárselo.

Si faltan a una cita, hacemos un seguimiento cuidadoso, nos aseguramos de que están bien y les damos otra cita muy pronto. Durante la pandemia hubo pacientes que ni siquiera vinieron al hospital, con la incertidumbre y el miedo a la pandemia que se avecinaba. Es cierto que hubo pacientes que no acudieron a sus citas, pero, afortunadamente, la mayoría de ellos lo hicieron bien y pudieron recuperar la visión perdida.

A veces pudimos establecer un intervalo más largo porque faltaron a las citas debido a la COVID-19, pero un pequeño número volvió con una pérdida de visión grave que no hemos podido recuperar. Somos afortunados como oftalmólogos; nuestros pacientes realmente valoran su visión, sobre todo los que han perdido la visión en un ojo y necesitan tratamiento en el otro. Son muy diligentes. Quieren que les traten los ojos. No quieren arriesgarse a perder la visión.

P: ¿Alguna reflexión final?

Gestión de los casos de elevada carga de tratamiento

Dr. Garweg: Dos tercios de los casos terminan con una carga de tratamiento baja, que es cada 12 a 16 semanas. Un tercio de los casos tienen una alta demanda de tratamiento. Estos son los casos más críticos porque tienen una enfermedad activa crónica y lentamente progresiva. Si no cumplen con el tratamiento, suelen tener lesiones graves durante tres a cinco años. Esos son los casos en los que, en consecuencia, cambiamos de fármaco.

Si tienes una respuesta baja en un ojo, eso no predice necesariamente una respuesta baja o pobre en el otro ojo. Si se trata a tiempo, el riesgo de mala respuesta es bajo. Si se trata un ojo tarde o con una cicatrización muy pronunciada, entonces el riesgo de mala respuesta es mayor, pero incluso en ese caso, el cambio a posteriori es muy importante. Además, esto da a los pacientes la idea de que se intentará cualquier cosa para mantener su visión, lo que, de nuevo, favorece su adherencia.

Las inyecciones mensuales no son un fracaso

Dr. Kertes: Obviamente, se trata de un área de investigación activa. Hay una variedad de estrategias diferentes que se han desarrollado y diferentes agentes que están en ensayos clínicos. La mayoría de estos agentes se prueban en un régimen de dosis fija y se comparan con inyecciones mensuales o bimensuales, por lo que para evaluar la durabilidad y eficacia reales de un agente, es un poco falso comparar nuestros agentes actuales y cómo han sido aprobados en la etiqueta con intervalos frecuentes regulares. Cada agente se valdrá por sus propios méritos en función de su rendimiento en un régimen de tratamiento y extensión, lo que obviamente lleva tiempo y suele ocurrir después de la aprobación; pero esas son las comparaciones más relevantes.

Con los nuevos agentes y las duraciones más largas, es realista esperar que muchos de nuestros pacientes necesiten tal vez tan sólo una o dos inyecciones al año y puedan mantener su visión. Creo que la mayoría de los pacientes, cuidadores y profesionales pueden tolerar eso. Creo que es mucho más manejable que las inyecciones mensuales o bimensuales.

Hay que tener en cuenta que hay pacientes que necesitan inyecciones con más frecuencia. Por muy difícil que sea, en el estudio CANTREAT descubrimos que muchos de los pacientes que necesitaban inyecciones mensuales mantenían una buena visión4,5. Creo que tendemos a considerar a esos pacientes como fracasos del tratamiento, pero no lo son. Sólo son pacientes que necesitan más anti-VEGF que otros. Deberíamos combinar nuestros tratamientos con las necesidades de los pacientes para mantenerlos con la mejor visión que podamos.

Incorporación de agentes emergentes

Dr. Loewenstein: Tendremos que cambiar la forma de tratar a los pacientes con algunos de los nuevos fármacos que pueden prolongar los tratamientos hasta tres y cuatro meses. Creo que si hay que poner una inyección cada tres o cuatro meses, quizá no sea necesario un régimen de tratamiento y prolongación. Aunque tal vez sí, porque si se puede extender a tres o cuatro meses, tal vez se pueda llegar a tres meses y medio, tal vez a cuatro meses y medio.

Además, la nueva tecnología emergente del sistema de administración por puerto que contiene ranibizumab requiere un recambio sólo una vez cada seis meses. El puerto no es algo que me gustaría prolongar. Me gustaría ver a mis pacientes al menos una vez cada seis meses.

Traducción: Asociación Mácula Retina
Fuente

REFERENCIAS

1. Ohji M, Takahashi K, Okada AA, Kobayashi M, Matsuda Y, Terano Y; ALTAIR Investigators. Efficacy and safety of intravitreal aflibercept treat-and-extend regimens in exudative age-related macular degeneration: 52- and 96-week findings from ALTAIR: A randomized controlled trial. Adv Ther. 2020;37:1173-1187.

2. Mitchell P, Holz FG, Hykin P, et al; ARIES study investigators. Efficacy and safety of intravitreal aflibercept using a treat-and-extend regimen for neovascular age-related macular degeneration: The ARIES study: A randomized clinical trial. Retina. 2021;41:1911-1920.

3. Garweg JG, Traine PG, Garweg RA, Wons J, Gerhardt C, Pfister IB. Continued anti-VEGF treatment does not prevent recurrences in eyes with stable neovascular age-related macular degeneration using a treat-and-extend regimen: a retrospective case series. Eye (Lond). Published online May 3, 2021. doi: 10.1038/s41433-021-01562-6.

4. Kertes PJ, Sheidow T, Williams G, et al. CANTREAT Study 24-month results: The ability to extend treatment and associated visual outcomes in the treat and extend group. Paper presented at: 19th EURETINA Congress. September 8, 2019. Paris, France.

5. Kertes PJ, Galic IJ, Greve M, et al. Efficacy of a treat-and-extend regimen with ranibizumab in patients with neovascular age-related macular disease: A randomized clinical trial. JAMA Ophthalmol. 2020;138:244-250.