Efectos de los anti-VEGF a largo plazo en la DMAE: Seis preguntas contestadas
Una revisión de la evidencia que sugiere que los efectos beneficiosos del tratamiento continuado se prolongan hasta los 10 años.
El tratamiento continuado a largo plazo con agentes anti-VEGF es seguro y eficaz.
El riesgo de pérdida de visión es mayor por el infratratamiento que por el tratamiento continuado, como la dosificación a intervalos fijos o la dosificación de tratar y prolongar.
El riesgo de pérdida de visión por atrofia geográfica no es mayor en los ojos de los paciente tratados frente a los no tratados.
La administración de anti-VEGF a largo plazo con plataformas como la terapia génica de implantes de administración constante puede mejorar los resultados a largo plazo evitando el abandono del tratamiento, proporcionando una terapia continua y reduciendo la carga del tratamiento.
Con el tratamiento anti-VEGF, los pacientes con degeneración macular neovascular asociada a la edad suelen obtener mejoras significativas en la agudeza visual y la calidad de vida. Aunque los resultados a corto plazo son espectaculares, persisten varias cuestiones importantes sobre el tratamiento a largo plazo de estos pacientes. Entre ellas se encuentran:
- ¿Cuál es el mejor agente?
- ¿Con qué frecuencia se debe tratar?
- ¿La dosificación a largo plazo de estos agentes provoca pérdidas y daños en la visión?
- ¿Hay nuevas plataformas en el horizonte para la administración a largo plazo de estos agentes?
- Este artículo responde a estas preguntas basándose en los resultados de ensayos clínicos pivotales.
¿Son todos los agentes anti-VEGF iguales? ¿Con qué frecuencia hay que tratar?
En 2006, los emblemáticos estudios ANCHOR y MARINA demostraron la eficacia y la seguridad del ranibizumab (Lucentis, Roche/Genentech) con dosis mensuales. Los pacientes ganaron 10,7 y 6,6 letras, respectivamente, a los dos años 1-2. Posteriormente, los estudios paralelos VIEW1 y VIEW2 mostraron una mejora media de la visión a los dos años con aflibercept (Eylea, Regeneron Pharmaceuticals) cada 8 semanas después de tres dosis iniciales de carga mensuales 3.
Los ensayos posteriores permitieron evaluar la eficacia de estos fármacos empleando intervalos de dosificación menos frecuentes, incluyendo regímenes trimestrales, pro re nata (PRN) y de tratamiento y extensión. El estudio PIER examinó la dosificación trimestral con ranibizumab después de tres dosis de carga mensuales y, aunque fue superior a la observación, los pacientes del PIER al año perdieron 2,3 letras con respecto al valor inicial 4.
Una de las primeras excepciones fue PrONTO, un ensayo de fase I/II que evaluó a 40 pacientes durante dos años con un seguimiento mensual y un retratamiento PRN basado en la agudeza visual, el examen clínico y los parámetros de la tomografía de coherencia óptica 5. Los resultados de agudeza visual se aproximaron a los de ANCHOR y MARINA con casi la mitad del número de inyecciones, pero el estudio carecía de un brazo de control de tratamiento mensual. Estos resultados no se han duplicado en ensayos posteriores de PRN.
En el ensayo HARBOR se comparó la dosificación mensual y PRN de ranibizumab. El grupo de 0,5 mg mensuales ganó 9,1 letras a los 24 meses, frente a las 7,9 letras del grupo PRN. Aunque esta diferencia no fue estadísticamente significativa, la mediana del número de inyecciones (pero no del número de visitas) se redujo de 21,4 a 13,3 6.
CATT e IVAN fueron estudios similares que compararon la dosificación mensual y PRN de ranibizumab y bevacizumab (Avastin, Roche/Genentech) fuera de indicación. A los dos años, se observó que la dosis PRN no era inferior al tratamiento mensual en ambos estudios (excepto en el caso del bevacizumab PRN en el CATT), aunque hubo una tendencia hacia una mejor visión en los grupos mensuales 7,8.
TREX comparó el ranibizumab mensual con un régimen de tratamiento y extensión (T&E) 9. Una vez más, la diferencia de agudeza visual no fue estadísticamente significativa (10,5 en el grupo mensual y 8,7 en el grupo T&E), pero hubo una tendencia a una mejor visión en el grupo mensual. El número medio de inyecciones fue de 25,5 frente a 18,6 en dos años. Además, ningún paciente de la cohorte mensual perdió más de 2 letras, mientras que cinco pacientes de T&E perdieron al menos 3 líneas de visión.
Aunque estos estudios han reflejado resultados estadísticamente similares con la dosificación mensual a corto plazo, los resultados de los datos absolutos han sido casi unánimemente superiores con la dosificación mensual de agentes anti-VEGF.
¿Qué ocurre después de dos años?
Los datos más allá de los dos años de estos ensayos clínicos no son tan fáciles de interpretar y aplicar como los datos de los ensayos clínicos, principalmente porque estos estudios de extensión evaluaron principalmente la seguridad del fármaco a largo plazo. Por tanto, el seguimiento y los programas de tratamiento no fueron tan rigurosos.
HORIZON fue el estudio de extensión para los pacientes de los ensayos MARINA, ANCHOR y FOCUS. Estos pacientes no siguieron un protocolo; recibieron el tratamiento a discreción de los investigadores durante las visitas de evaluación cada tres o seis meses. A los cuatro años, los pacientes de HORIZON perdieron esencialmente las ganancias de AV iniciales y retrocedieron a la visión de referencia (-0,1 letras)10. El análisis posterior de los datos descubrió una asociación entre una mejor visión y más inyecciones.
El estudio CATT, de cinco años de duración, evaluó a los pacientes controlados y tratados a discreción de los investigadores tras los dos primeros años del ensayo. En promedio, los pacientes perdieron 3 letras en comparación con la visión inicial. Los pacientes fueron visitados una media de ocho veces al año y recibieron una media de cinco tratamientos al año 11. Se discutió si la pérdida de visión se debía a un tratamiento insuficiente o al desarrollo de atrofia geográfica macular, pero el ensayo no tenía la potencia necesaria para determinar esta diferencia 12.
El estudio de extensión VIEW 1 realizó un seguimiento más riguroso de los pacientes. Los participantes recibieron una dosis fija a intervalos de más de 8 semanas, pero podían recibir tratamientos más frecuentes si cumplían los criterios preestablecidos. En esta extensión, los pacientes conservaron una visión mucho mejor, con una ganancia media de visión de 7,1 letras desde el inicio (en comparación con una ganancia de 10,4 letras en el punto final primario de un año) 13.
¿Qué ocurre a largo plazo y qué importancia tiene la frecuencia de las dosis?
Los mejores datos a largo plazo que tenemos son los de los estudios observacionales. El estudio SEVEN-UP fue una extensión de los ensayos con ranibizumab. Aunque no había un programa de visitas preestablecido ni un protocolo de inyecciones, los datos proporcionan cierta información. A los siete años, los pacientes perdieron una media de 8,6 letras con respecto a la situación inicial. Los pacientes que no recibieron inyecciones durante los tres años siguientes perdieron 8,7 letras con respecto al valor inicial; los que recibieron entre una y cinco inyecciones perdieron 10,8 letras; los que recibieron entre seis y diez inyecciones perdieron 6,9 letras; y los que recibieron más de once inyecciones ganaron 3,9 letras con respecto al valor inicial 14.
El Fight Retinal Blindness Study Group de Australia observó a pacientes tratados con anti-VEGF durante siete años. Estos pacientes perdieron una media de 2,6 letras con respecto a la línea de base, habiendo recibido una media de cinco inyecciones al año después del segundo año, cuando habían ganado 4 letras con respecto a la base de referencia 15.
Por último, el estudio FIDO fue un estudio observacional monocéntrico que utilizó una dosis fija de 4 semanas durante los dos primeros años y más de 8 semanas después. Estos pacientes ganaron 12,1 letras desde el punto de partida (desde un pico de 16,1 letras a los dos años) con una media de 10,5 inyecciones al año 16.
El mensaje central de estos estudios observacionales a largo plazo es que claramente, en promedio, más inyecciones se traducen en una mejor visión.
Ahora tenemos datos de 10 años
Recientemente, tres grandes estudios observacionales han presentado datos a 10 años y los resultados siguen siendo consistentes: Más inyecciones se traducen en una mejor agudeza visual. El Dr. Mark Gillies y sus colegas presentaron datos de observación de Australia-Nueva Zelanda y Suiza. En los pacientes de Australia-Nueva Zelanda, la visión media disminuyó en 0,9 letras desde el punto de partida a los 10 años, con una mediana de 5,3 inyecciones al año en un régimen de T&E, en comparación con los pacientes suizos, cuya visión disminuyó en una media de 14,9 letras con una mediana de 4,2 inyecciones al año en PRN. Su conclusión fue que el tratamiento continuo y un mayor número de inyecciones conseguían una mejor visión 17.
El Dr. Matthew Starr y sus colegas evaluaron una cohorte que incluía a pacientes que recibieron al menos dos inyecciones. Por término medio, los pacientes recibieron entre cinco y siete inyecciones al año. Los ojos que recibían al menos una inyección al año perdían aproximadamente 7 letras con respecto a la base de referencia, mientras que los ojos que no recibían al menos una inyección anual perdían 15 letras con respecto a la base de referencia 18.
Nuestra cohorte FIDO de 10 años logró un aumento medio de la visión de 11,3 letras desde un pico de 15,9 con una media de 10,1 inyecciones al año durante el periodo de estudio 19.
Es importante señalar que existen riesgos inherentes a las comparaciones entre ensayos debido a las diferencias en la agudeza visual inicial y en la población de pacientes, pero las pendientes y las tendencias mantienen la correlación entre más inyecciones y mejor visión. La figura (página 29) resume los datos a 10 años de los tres ensayos.
¿El tratamiento frecuente provoca la progresión hacia la atrofia geográfica?
La preocupación por la progresión de la atrofia geográfica con el tratamiento anti-VEGF ha sido una inquietud y una razón frecuentemente invocada para no tratar con frecuencia. Algunas pruebas sugieren que el riesgo de pérdida de visión por falta de tratamiento supera con creces esta posible preocupación. El ensayo SEVEN-UP mostró una mayor incidencia de atrofia geográfica en el ojo no tratado del paciente que en los ojo tratado con anti-VEGF 14.
Además, los datos de FIDO a 10 años demostraron una incidencia ligeramente inferior de atrofia geográfica con pérdida de visión a 10 años en los ojos tratados en comparación con los ojos contrarios no tratados (15 frente a 19%) 19. Es probable que la progresión de la atrofia geográfica verdadera sea independiente del tratamiento anti-VEGF, y lo que se observa es la desecación del complejo neovascular que se parece a la atrofia geográfica, pero con un impacto menos perjudicial para la visión.
Conclusión
El tratamiento continuo y regular con agentes anti-VEGF proporciona resultados extraordinarios en el tratamiento de la DMAE húmeda. Los datos a largo plazo demuestran que el riesgo de pérdida de visión es mayor por el infratratamiento que por el tratamiento continuo a intervalos regulares, tal como se aplica actualmente en los regímenes de dosificación a intervalos fijos o de tratamiento y prolongación conservadores. Las plataformas de administración a largo plazo, como el sistema de administración por puerto y la terapia génica, parecen prometedoras para disminuir las barreras del incumplimiento, la carga de las visitas frecuentes y los retos de los requisitos variables de dosificación individual.
¿Cuál es el futuro del tratamiento de la DMAE húmeda? El conjunto de datos es convincente para proporcionar una terapia agresiva temprana y frecuente seguida de alguna forma de terapia continua, ya sea en un intervalo fijo o en un régimen conservador de tratar y extender. Los regímenes pro re nata dieron lugar a resultados inferiores en comparación con la terapia mensual, y la verdadera PRN requiere una supervisión mensual, lo que puede ser una carga para los pacientes y las consultas. Con la explosión de la población de la generación del «baby boom», que se traduce en un aumento del número de pacientes con degeneración macular húmeda asociada a la edad, la capacidad de proporcionar una terapia frecuente requiere la ingeniería del flujo de la consulta para acomodar las inyecciones frecuentes, ya sea con un aumento concomitante del personal o con una serie de citas de «sólo inyección» entre las visitas de evaluación. Afortunadamente, hay nuevas terapias y plataformas de tratamiento en el horizonte que pueden proporcionar los niveles terapéuticos sostenidos de las dosis frecuentes sin la carga de visitas o tratamientos frecuentes. Es probable que el sistema de administración de puertos con implante de ranibizumab (PDS) colocado quirúrgicamente (Roche/Genen tech) esté disponible en un futuro próximo. Tras los alentadores resultados de fase II del estudio LADDER, se puso en marcha el ensayo de fase III ARCHWAY, que ya ha completado la inscripción. En este ensayo, la PDS se repone en la consulta cada seis meses y se dispone de una terapia de rescate para las recidivas más tempranas. En el ensayo LADDER, la mediana del tiempo transcurrido hasta la primera reposición del implante según los parámetros preestablecidos fue de 15 meses 20. También es prometedora, pero quizás más lejana en términos de comercialización, la perspectiva de la terapia génica para mantener la producción de anti-VEGF dentro del ojo. Entre los distintos enfoques se encuentran los vectores virales y la tecnología CRISPR para introducir el gen 21 en la inyección intravitrea (Adverum Blatechnologies), como se informó en el ensayo OPTIC, y la liberación subretiniana, ya sea a través de un enfoque de vitrectomía pars plana o un enfoque ab externo supracoroidal, como en el ensayo RGX-314 RegenexBe 21-23. En los ensayos se está evaluando si estos tratamientos alcanzan niveles terapéuticos de producción de anti VEGF y si la terapia será persistente y duradera.
Autores: Ivan J. Suñer, MD, MBA, y Marc C. Peden, MD
Referencias:
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<span style=»color: #000000; font-size: 12pt;»><span style=»font-family: ‘Droid Sans’, sans-serif;»>Traducción: <a href=»https://www.macula-retina.es/» target=»_blank» rel=»noopener»>Asociación Mácula Retina</a></span></span>
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