Restauración de la función retiniana y visual en ratones con nueva terapia génica CRISPR

La tecnología CRISPR de nueva generación sienta las bases de la terapéutica para tratar una amplia gama de enfermedades oculares hereditarias.

Un estudio pionero, dirigido por investigadores de la Universidad de Irvine, California, logra restablecer las funciones retinianas y visuales de modelos de ratones que sufren de una enfermedad retiniana hereditaria.

Publicado en Nature Biomedical Engineering, el artículo, titulado “Restoration of visual function in adult mice with an inherited retinal disease via adenine base editing” (Restauración de la función visual en ratones adultos con una enfermedad retiniana hereditaria mediante la edición de la base de adenina), ilustra el uso de una tecnología CRISPR de nueva generación y sienta las bases para el desarrollo de una nueva modalidad terapéutica para una amplia gama de enfermedades oculares hereditarias causadas por diferentes mutaciones genéticas.

“En este estudio de prueba de concepto, proporcionamos pruebas del potencial clínico de los editores de base para la corrección de las mutaciones que causan enfermedades retinianas hereditarias y para restaurar la función visual”, dijo Krzysztof Palczewski, doctor en medicina, presidente de la cátedra Irving H. Leopold y distinguido profesor del Instituto Oftalmológico Gavin Herbert, Departamento de Oftalmología de la Facultad de Medicina de la UCI. “Nuestros resultados han demostrado la mayor recuperación de la ceguera hasta la fecha mediante la edición del genoma”.

Las enfermedades hereditarias de la retina (IRD) son un grupo de patologías que causan ceguera debido a mutaciones en más de 250 genes diferentes. Anteriormente, no había ninguna vía disponible para tratar estas enfermedades degenerativas de la retina. Recientemente, la FDA aprobó la primera terapia de aumento de genes para la amaurosis congénita de Leber (LCA), una forma común de IRD que se origina durante la infancia.

“Como alternativa a la terapia de aumento de genes, aplicamos una nueva generación de tecnología CRISPR, conocida como ‘edición de bases’ como tratamiento para las enfermedades retinianas hereditarias”, dijo la principal responsable Susie Suh, especialista asistente en el Departamento de Oftalmología de la Escuela de Medicina de la UCI.

“Superamos algunas de las barreras del sistema CRISPR-Cas9, como las impredecibles mutaciones fuera de su objetivo y la baja eficiencia de edición, utilizando citosina y editores de base de adenina (CBE y ABE). El uso de estos editores nos permitió corregir las mutaciones puntuales de manera precisa y predecible, a la vez que se minimizaban las mutaciones no deseadas que podrían causar efectos secundarios indeseables”, dijo el co-autor Elliot Choi, también especialista auxiliar del Departamento de Oftalmología de la UCI.

Utilizando un modelo de ratón LCA que alberga una mutación patógena clínicamente relevante en el gen Rpe65, el equipo de la UCI demostró con éxito el potencial terapéutico de la edición de bases para el tratamiento de LCA y por extensión de otras enfermedades hereditarias que causan ceguera. Entre otros resultados, el tratamiento de edición de base restauró la función retiniana y visual en ratones con LCA a niveles casi normales.

“Después de recibir tratamiento, los ratones de nuestro estudio podían discriminar los cambios visuales en términos de dirección, tamaño, contraste y frecuencia espacial y temporal”, dijo Palczewski. “Estos resultados son extremadamente alentadores y representan un gran avance hacia el desarrollo de tratamientos para enfermedades retinianas hereditarias”.

Los enfoques de la terapia génica para tratar las enfermedades hereditarias de la retina son de especial interés dada la accesibilidad del ojo, su estado inmunológico privilegiado y los exitosos ensayos clínicos de la terapia de aumento del gen RPE65 que condujeron a la primera terapia génica aprobada por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos. Ahora, como se demuestra en este estudio, la tecnología de edición de base puede proporcionar un modelo de tratamiento alternativo de la terapia de aumento del gen para recuperar permanentemente la función de una proteína clave relacionada con la visión que ha quedado desactivada por las mutaciones.

Esta investigación fue apoyada en parte por subvenciones de los National Institutes of Health, the Research to Prevent Blindness Stein Innovation Award, Fight for Sight, the Eye and Tissue Bank Foundation (Finland), The Finnish Cultural Foundation, the Orion Research Foundation, the Helen Hay Whitney Foundation, US Department of Veterans Affairs, and a Research to Prevent Blindness unrestricted grant to the Department of Ophthalmology, University of California, Irvine.

Restauración de la función retiniana y visual en ratones con nueva terapia génica CRISPR

Traducción: Asociación Mácula Retina.

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