El regreso de la Terapia Génica

La terapia génica es un área emergente en la industria biotecnológica en este momento, con muchos tratamientos en desarrollo y varias aprobaciones recientes. Sin embargo, el camino no siempre ha sido fácil.

La terapia génica ha sido una de las mayores historias de éxito del siglo XXI. Las enfermedades genéticas se consideraban antes como incurables, como grabadas en piedra (o mejor dicho, en nucleótidos) dentro de los genomas de los desafortunados que las recibían en la lotería genética de la vida. Pero ya no.

En los últimos años, ha habido un flujo casi constante de noticias positivas en torno a la terapia génica, con un tratamiento tras otro que ha recibido la aprobación reglamentaria, ha tenido éxito en los ensayos o ha recaudado grandes sumas que han permitido iniciar su desarrollo. Y con más de 1.000 ensayos clínicos en curso, podemos finalmente ser testigos de la tan esperada llegada de la revolución de la terapia génica.

El camino ha sido largo y a menudo lleno de baches para llegar a este punto, con triunfos y tragedias a lo largo del camino. Echemos un vistazo a la evolución de la terapia génica desde una idea futurista a un tratamiento factible, y a lo que aún está por ocurrir.

Los primeros años

En 1972, los científicos estadounidenses Theodore Friedmann y Richard Roblin publicaron en Science un artículo titulado “Gene therapy for human genetic disease?“, en el que describían el inmenso potencial de la incorporación de secuencias de ADN en las células de los pacientes para tratar a las personas con trastornos genéticos. Sin embargo, instaron a la cautela en el desarrollo de la tecnología, señalando varios cuellos de botella clave en la comprensión científica que aún deben ser abordados.

“En el inmediato futuro … nos oponemos a todo nuevo intento de terapia génica en pacientes humanos porque:

i) nuestra comprensión de procesos básicos como la regulación de los genes y la recombinación genética en las células humanas es inadecuada;

ii) nuestra comprensión de los detalles de la relación entre el defecto molecular y el estado de la enfermedad es rudimentaria para prácticamente todas las enfermedades genéticas;

y iii) no tenemos información sobre los efectos secundarios a corto y largo plazo de la terapia génica”.

Después de 18 años de investigaciones adicionales, el primer ensayo de terapia génica se inició en 1990. Una niña de cuatro años llamada Ashanthi DeSilva se sometió a un tratamiento de 12 días para una rara enfermedad genética conocida como inmunodeficiencia combinada grave. DeSilva carecía de una enzima clave llamada adenosina deaminasa (ADA), lo que dejó su sistema inmunológico inutilizado y la expuso a un riesgo constante de contraer una infección que podría matarla.

Se utilizó un vector viral para introducir una copia funcional del gen que codifica la enzima ADA en las células inmunitarias de DeSilva. Esto mejoró la función de su sistema inmunológico y le permitió llevar una vida normal, sin tener que ser aislada para evitar la infección.

El éxito del caso de DeSilva fue un hito importante, y se iniciaron con entusiasmo numerosos ensayos adicionales a lo largo del decenio de 1990. Sin embargo, la atmósfera de optimismo no duró. Nueve años más tarde la terapia génica encontró un revés devastador: la primera muerte reportada de un paciente durante un ensayo clínico.

En 1999, Jesse Gelsinger, de 18 años de edad, se inscribió en un ensayo de terapia génica experimental en la Universidad de Pennsylvania. Tenía una enfermedad genética conocida como deficiencia de ornitina transcarbamilasa. La enfermedad, causada por una mutación genética, comprometió la capacidad de su hígado para descomponer el amoníaco tóxico, que se acumulaba en su sangre.

El ensayo fue diseñado para introducir una copia de trabajo del gen faltante en sus células hepáticas usando un adenovirus (un virus del resfriado común modificado) para entregarlo. Cuatro días después de ser tratado, Gelsinger murió, habiendo sufrido una reacción inmunológica catastrófica al tratamiento.

La muerte de Gelsinger conmocionó a todo el sector y atrajo la atención de los medios de comunicación. La FDA estadounidense criticó el diseño del ensayo, suspendió todo el programa de terapia génica de la universidad (uno de los más grandes del mundo en ese momento) y lanzó investigaciones sobre otros 69 ensayos de terapia génica que se estaban llevando a cabo en todo el país. La seguridad de los vectores virales fue objeto de altos niveles de escrutinio. Se vio que la terapia génica estaba avanzando demasiado lejos y demasiado rápido. Se instó a adoptar un enfoque más lento y cauteloso.

Cuando el sector finalmente se recuperó, lo hizo de forma gradual. China se convirtió en la primera nación en aprobar una terapia génica, llamada Gendicina, para el cáncer de cabeza y cuello en 2003. A esto le siguió la aprobación por parte de Rusia del Neovasculgen para la enfermedad de las arterias periféricas en 2011. En 2012, la Comisión Europea concedió la aprobación a Glybera de uniQure para el tratamiento de la enfermedad muy rara de la deficiencia de lipoproteína lipasa.

Aunque inicialmente se celebró como un momento de gran avance para la terapia génica en la UE, Glybera fue en gran medida un fracaso comercial. Con un precio de 1 millón de euros, fue el tratamiento más caro del mundo. En 2017, la terapia fue retirada después de haber sido prescrita a un solo paciente.

De la quiebra a la explosión

Desde la primera oleada de aprobaciones de terapias génicas entre 2003 y 2012, el ritmo se ha acelerado rápidamente. Media docena de terapias genéticas han llegado a la UE en los últimos años, la más reciente es el Zynteglo para el trastorno sanguíneo de la beta-talasemia. Los Estados Unidos han experimentado un auge similar, y la FDA espera una tasa de aprobación de 10 a 20 terapias celulares y génicas cada año para 2025.

Gran parte del éxito reciente de la terapia génica puede atribuirse a los considerables avances en las tecnologías de vectores virales utilizadas para suministrar el material genético.

“Tras el fracaso inicial de los ensayos de terapia génica con vectores retrovirales y vectores de adenovirus altamente inmunógenos a finales de los años 90 y principios del 2000, se han cerrado enormes brechas en lo que respecta a la biología de los virus, la dinámica de los vectores, la interacción inmunológica y la seguridad de los vectores”, dijo Christian Thirion, fundador y director técnico del desarrollador alemán de vectores virales Sirion Biotech.

En particular, una clase de vectores virales llamados virus adeno-asociados (AAV) ha surgido como una plataforma líder para el desarrollo de terapias génicas.

“Los AAV son las nuevas superestrellas del sector de la terapia génica”, dijo Thirion. “Los AAV de tipo salvaje no provocan enfermedades en los humanos y dan lugar a una expresión genética a largo plazo de hasta 10 años. Pueden ser diseñados y dirigidos a tipos específicos de células o tejidos. Todas estas características los convierten en herramientas ideales para las aplicaciones modernas de la terapia génica, y el aumento del interés en esta tecnología ha sido considerable”.

Apuntar al ojo se ha vuelto particularmente atractivo, ya que su anatomía se adapta muy bien a los enfoques de la terapia génica.

“El ojo es un sistema cerrado; una vez inyectados en el globo ocular, los vectores tienen muy poca oportunidad de filtrarse al exterior y como resultado los vectores permanecerán dentro del ojo y podrán descargar su carga de ADN en un número máximo de células objetivo. Además, las neuronas no se renuevan y una vez que una neurona expresa el gen que interesa es probable que lo haga durante un período de tiempo muy largo”, dijo Bernard Gilly, director general de Gensight Biologics, con sede en París, una empresa especializada en terapia génica para enfermedades retinianas y neurodegenerativas.

La aprobación de Luxturna en 2018 en la UE fue la primera para cualquier terapia génica de los ojos. El tratamiento consiste en una terapia génica basada en el AAV para detener la progresión de la pérdida de la visión causada por una mutación genética.

“La aprobación de Luxturna fue un hito significativo para la industria, nuestra empresa y otros que buscan ofrecer nuevas terapias en oftalmología”, dijo Gilly. En Europa, compañías como Nightstar Therapeutics, Horama, Eyevensys y MeiraGTx están desarrollando múltiples terapias génicas dirigidas a diferentes mutaciones genéticas que causan ceguera”.

¿Un futuro CRISPR?

La idea de simplemente “editar” las enfermedades genéticas ha sido una de las aplicaciones más discutidas de la revolucionaria tecnología de edición genética CRISPR. Esta técnica tiene un inmenso potencial y podría ampliar el concepto de tratamiento génico más allá de los enfoques convencionales de la terapia génica.

Un número de jugadores clave han surgido en la carrera para desarrollar la primera terapia basada en CRISPR, incluyendo Editas Medicine, Intellia Therapeutics y CRISPR Therapeutics.

“Muchas terapias génicas tradicionales introducen una copia funcional de un gen en una célula, pero no reducen o detienen la expresión del gen original enfermo”, me dijo un portavoz de CRISPR Therapeutics. “Los enfoques de edición genética pueden alterar el ADN para precisamente interrumpir, eliminar o reparar el gen original enfermo. Como resultado, la edición genética tiene el potencial de abordar una amplia gama de trastornos genéticos”.

En asociación con Vertex Pharmaceuticals, CRISPR Therapeutics lanzó el primer ensayo CRISPR en humanos para el tratamiento de la beta-talasemia y la anemia drepanocítica en 2018. A partir del año pasado, los resultados preliminares parecen indicar que el tratamiento funciona. La compañía también está desarrollando varias terapias CRISPR para el cáncer y la medicina regenerativa.

“Ha habido un rápido ciclo tecnológico para hacer realidad esta plataforma y para permitirnos comenzar a llevar a los pacientes las primeras medicinas basadas en CRISPR. Hemos establecido una cuidadosa base con nuestra investigación preclínica y somos muy optimistas sobre lo que la próxima fase significa para la ciencia y para los pacientes.”

La terapia génica ha superado inmensos desafíos para convertirse en una realidad médica, y su evolución aún está lejos de terminar. Herramientas moleculares cada vez más poderosas y elegantes continuarán expandiendo nuestra capacidad de corregir los desórdenes genéticos, ofreciendo una nueva esperanza a los pacientes de todo el mundo.

Todavía quedan obstáculos, especialmente en lo que respecta a la cuestión de cómo poner un precio justo a estos costosos tratamientos, pero está claro que después de casi 50 años de esfuerzo, el potencial transformador de la terapia génica finalmente se está realizando.

El regreso de la Terapia Génica

Traducción: Asociación Mácula Retina.

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