Medicina de precisión, medicina personalizada, medicina individualizada y retina

Un análisis de algunos éxitos, desafíos constantes y una nueva y poderosa herramienta que está dando nueva forma a la investigación.

Medicina de precisión. Medicina personalizada. Medicina individualizada. Sea cual sea el nombre, el objetivo es el mismo: aportar todo el peso de los conocimientos sobre biología molecular y celular, genética y genómica, una persona cada la vez, contra los trastornos humanos que no tenían tratamiento.

En los 13 años transcurridos desde la finalización del proyecto de 3.000 millones de dólares para secuenciar el genoma humano, los investigadores han identificado cientos de genes implicados en la patogénesis de las enfermedades. En oftalmología, estos genes defectuosos están implicados en enfermedades que van desde los síndromes hereditarios raros hasta condiciones comunes como la miopía, el glaucoma primario de ángulo abierto y la degeneración macular relacionada con la edad (DMAE).

Sin embargo, hasta la fecha, estos descubrimientos no se han traducido en nuevos modos de atención oftalmológica personalizada, con un puñado de excepciones.

En busca del objetivo óptimo

El primer ensayo clínico aleatorio y controlado de fase 3 de la terapia de reemplazo de genes utilizó con éxito un virus adeno-asociado recombinante (AAV) para entregar un gen sano a las retinas de los niños con amaurosis congénita de Leber (LCA). El tratamiento elevó los niveles de una proteína ausente y restauró pequeñas cantidades de visión funcional. Spark Therapeutics, patrocinador del ensayo, está en proceso de obtener la aprobación federal de comercialización de la terapia.

Los objetivos actuales. Las enfermedades ocasionadas por un solo gen, como la LCA, son mejores objetivos para la terapia genética convencional que las enfermedades multigenéticas y multifactoriales como la DMAE, dijo el Dr. Suber S. Huang, MBA, del Centro de Retina de Ohio en Cleveland.

“En la actualidad, la terapia génica es un enfoque que se utiliza mejor para las enfermedades causadas por defectos de un solo gen”, dijo el Dr. Huang. “Si sólo una cosa está rota, por difícil que sea de arreglar, es sólo una cosa que necesita ser arreglada. Repara, reemplaza o sustituye la pieza rota, y el coche funcionará teóricamente como nuevo.”

Ensayos clínicos en marcha. En todo el mundo se están llevando a cabo una serie de ensayos sobre un solo gen, incluidos ensayos sobre la retinosquisis ligada al cromosoma X, la acromatopsia, la enfermedad de Stargardt, el síndrome de Usher, la neuropatía óptica hereditaria de Leber (LHON), la coroideremia y la retinosis pigmentaria (RP).

En contraste, sólo un ensayo de terapia génica ocular está dirigido a la DMAE. En este estudio, investigadores australianos están probando si un vector viral portador de un gen para un receptor de VEGF (sFLT-1) puede elevar la concentración del receptor lo suficiente como para aumentar la eficacia y la durabilidad de la terapia de inyección anti-VEGF.

Los objetivos de mañana. Se espera que la próxima oleada de innovaciones en este campo amplíe el número de enfermedades en las que los enfoques basados en los genes y las medicinas moleculares podrían aprovecharse terapéuticamente, dijo Stephen H. Tsang, MD, PhD, de la Universidad de Columbia.

“La tecnología está emergiendo rápidamente, tanto en el diagnóstico como en las posibles intervenciones. Ya no está tan lejos”, dijo el Dr. Tsang, uno de los pioneros de la cirugía del genoma (véase “Edición Genómica de Próxima Generación”).

DMAE y RD: Todavía a la espera

Pero como el Dr. Huang señaló, la situación es diferente en otras áreas de la oftalmología. Por ejemplo, en la retina, aunque se está investigando la genética de varias enfermedades de la retina, las pruebas genéticas no son útiles en la actualidad para el manejo de enfermedades multifactoriales como la DMAE y la retinopatía diabética (RD), ni para el diagnóstico, ni para la predicción de la progresión, ni para la predicción del éxito o el daño con varios tratamientos, dijo la Dra. Emily Y. Chew, del National Eye Institute.

“Me encantaría poder genotipar a alguien y decirle: ‘Vas a tener esta enfermedad, y va a progresar en cierta medida'”, dijo la Dra. Chew. “Pero con estas enfermedades complejas, no somos capaces de hacer eso todavía.”

El Dr. Huang estuvo de acuerdo. “Para la DMAE, se han identificado aproximadamente 36 loci genéticos causantes. Cada variante genética puede expresarse total o parcialmente en un individuo determinado, y cada gen o producto genético interactúa con los demás y con factores ambientales que aún no son cuantificables”, dijo. “Incluso si se pudiera decir que 12 de los loci estaban gravemente afectados, y 12 estaban moderadamente afectados, y 12 estaban mínimamente afectados, no se sabría lo que eso significaba para el desarrollo o el pronóstico de la enfermedad para cualquier individuo dado”.

¿Evidencias de la expresión de los genes? Aún así, el Dr. Pravin U. Dugel, especialista en retina en Phoenix, espera que los estudios genéticos sean útiles en el futuro para la DMAE y la RD, a las que llamó “las enfermedades del pan de cada día” de la oftalmología. Como señaló: “Hay una gran necesidad de entender más sobre estas enfermedades para poder individualizar y personalizar el tratamiento”.

Por ejemplo, las respuestas a la terapia de inyección de anticuerpos anti-VEGF varían mucho, dijo el Dr. Dugel. Los estudios de expresión genética podrían aclarar las razones de esto e, idealmente, permitirían a los médicos poner en escena las enfermedades y personalizar los tratamientos. “Sabemos que no todos los ojos de la DMAE se comportan igual. Fenotípicamente, pueden parecer iguales, y ese es realmente el problema. No podemos predecir cómo se comportarán los ojos fenotípicamente indistinguibles.”

El Dr. Dugel añadió: “Con el edema macular diabético, tal vez la enfermedad pase de una fase en la que se impulsa la permeabilidad a otra en la que se impulsa más la inflamación. La eficacia de los medicamentos puede depender del reconocimiento de la fase adecuada de la enfermedad. Esto significa elegir el medicamento apropiado no sólo para el paciente apropiado sino también para la fase de enfermedad apropiada. Esto es medicina personalizada. Actualmente, no tenemos esa especificidad y simplemente lo agrupamos todo”.

Edición Genómica de última generación

Los investigadores siguen trabajando con los virus como sistemas de entrega y de vector, al igual que con la investigación sobre la amaurosis congénita de Leber (LCA).

Pero, ¿qué pasaría si los científicos tuvieran una forma sencilla de insertar directamente nuevo ADN en el genoma del paciente, en el lugar exacto donde debería estar? Después de que en 2012 y 2013 se informara de que este tipo de edición genética in vivo es realmente posible, otros investigadores adoptaron rápidamente la técnica, llamada CRISPR/Cas9 (por “repeticiones palindrómicas cortas agrupadas e interrelacionadas regularmente acopladas con la nucleasa bacteriana Cas9“). Una búsqueda en PubMed sobre el término CRISPR/Cas9 arroja más de 2.000 estudios publicados desde 2012.

Cómo funciona CRISPR/Cas9. Esta nueva y poderosa herramienta es un sistema derivado de la bacteria que puede ser diseñado para reconocer cualquier secuencia de ADN. Estos ARNs de diseño actúan como guías, dirigiendo la nucleasa bacteriana a los lugares correspondientes en el genoma humano. Se ha descrito como “la herramienta de edición de genoma más simple con la que trabajar porque se basa en el emparejamiento de bases ARN-ADN, en lugar de la ingeniería de proteínas que unen secuencias particulares de ADN”.

La Cas9 rompe ambas cadenas de ADN en el sitio objetivo, y esto elimina una variante genética dominante causante de la enfermedad o permite que los mecanismos de reparación endógena de la célula inserten una nueva versión sana allí mientras repara la ruptura. La célula construye este nuevo gen basándose en una plantilla insertada en las células como parte del tratamiento.

Llámalo cirugía del genoma. Gracias a CRISPR/Cas9, el concepto de medicina de precisión ha sufrido un cambio de paradigma, dijo el Dr. Tsang. “Hasta que apareció CRISPR, sólo se podía hacer suplementación de un solo gen. Anteriormente, practicábamos la medicina genética o la terapia de suplementación genética”, dijo. “Ahora podemos hacer cirugía de genoma”.

La avalancha de documentos de investigación sobre CRISPR/Cas9 incluye informes de que podría utilizarse para modificar los cigotos para crear animales transgénicos, que en algunos casos pasaron el genoma revisado a la descendencia. La perspectiva de la edición de la línea germinal en humanos es controvertida, y algunos países la han prohibido. (China no lo ha hecho, y un grupo de investigación de ese país ha informado de que ha aplicado la edición de genes basada en CRISPR/Cas9 en embriones humanos en una investigación de los mecanismos de reparación del ADN.)

Primer objetivo: ¿oftalmología? “Los pioneros de la cirugía del genoma creen que el primer uso terapéutico de CRISPR será para tratar una enfermedad ocular”, dijo el Dr. Tsang. “Nuestro estudio [sobre retinosis pigmentaria] demostró que los pasos iniciales son factibles”.

Retinosis pigmentaria. El Dr. Tsang y sus colegas (Vinit B. Mahajan, MD, PhD, y Alex Bassuk, MD, PhD, ambos de la Universidad de Iowa) utilizaron la edición del gen CRISPR/Cas9 para insertar con éxito un gen RPGR (regulador de la GTPasa RP) sano en células madre pluripotentes inducidas derivadas de un paciente con retinosis pigmentaria ligada al cromosoma X.

Distrofias corneales. Una compañía de California que se especializa en pruebas genéticas de cirugía pre-refractiva está llevando a cabo estudios preclínicos para validar la edición de genes basada en CRISPR/Cas9 para corregir la distrofia epitelial de la córnea de Meesmann y otras enfermedades de la superficie ocular heredadas de manera dominante, dijo Tara Moore, PhD, de Avellino Labs en Menlo Park, California.

La Dra. Moore y sus colegas de la Universidad de Ulster en Irlanda del Norte informaron a principios de este año que su técnica de edición de genes basada en CRISPR/Cas9 interrumpió con éxito un gen causante de Meesmann, el KRT12, en ratones.

“Un ensayo clínico es el siguiente paso para nosotros, y el éxito abriría realmente el potencial para ofrecer a todos nuestros pacientes una terapia muy esperada”, dijo la Dra. Moore. “Ahora estamos en el proceso de demostrar que podemos usar la edición genética para eliminar la mutación de un número suficiente de células madre del limbo para detener la progresión de la enfermedad o incluso para revertir sus efectos”.

Además de Meesmann, el grupo se centra en la distrofia corneal endotelial de Fuchs y en las distrofias asociadas a las mutaciones beta del factor de crecimiento transformante, así como en las distrofias retinianas, dijo.

Otros estudios. Otras compañías de cirugía del genoma tienen programas de investigación activos dirigidos a realizar ensayos de edición de genes para corregir distrofias retinianas de inicio temprano. Por ejemplo, Editas Medicine ha dicho que su primer ensayo será en pacientes con ACV y podría comenzar este año.

Reflexiones adicionales

“Los conocimientos fundamentales sobre la naturaleza de la regulación de los genes, el envejecimiento y el cáncer, junto con los avances tecnológicos en biología computacional, edición de genes e informática genómica, están impulsando un ritmo de descubrimientos que nunca antes habíamos visto”, dijo el Dr. Huang.

Sin embargo, él y el Dr. Chew advirtieron que hablar sobre la personalización de la atención clínica basada en la investigación y las pruebas genéticas sigue siendo prematuro para la mayoría de las áreas de la oftalmología.

“Claramente, la genética es muy importante para nosotros”, dijo el Dr. Chew. Con respecto a la DMAE, añadió, “sigo apoyando firmemente que se haga con fines de investigación, para entender y aprender más sobre la DMAE y sus diferentes vías”. Pero para ayudarnos a orientar la medicina personalizada, aún no hemos llegado a eso”.

Y el Dr. Huang dijo que le preocupa que centrarse en la personalización de los tratamientos podría anular nuestra comprensión de cómo los avances en la investigación oftálmica deben ser entrelazados para producir nuevos tratamientos clínicos.

“Con cada nuevo descubrimiento, encontramos que el ojo es aún más complejo de lo que pensábamos. Un término como la medicina personalizada es un concepto maravilloso y ambicioso, pero no refleja lo lejos que tenemos que llegar antes de que podamos incorporar nuestra comprensión de los intrincados y complejos procesos del cuerpo en planes de tratamiento seguros, eficaces e individualizados”.

Medicina de precisión, medicina personalizada, medicina individualizada y retina.

Traducción: Asociación Mácula Retina.

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