Enfermedad de Stargardt.
La Enfermedad de Stargardt (STGD) es la distrofia macular más frecuente, que afecta a 1: 8000 a 1:10 000 personas en todo el mundo. Se caracteriza por la deposición generalizada de lipofuscina (bisretinoides) en el epitelio pigmentario de la retina (EPR), lo que da lugar a la clásica aparición de manchas en el fondo de la retina. El espectro de la enfermedad es muy variable, en cuanto a la edad de inicio, las características clínicas, la tasa de progresión y el grado de afectación de la retina, que van desde la enfermedad macular aislada (figura 1A, B) hasta el compromiso generalizado del sistema de conos y bastones.
Figura 1 Imágenes multimodales de un adolescente de 16 años con ETSG molecularmente confirmada. (A, B) Imágenes de autofluorescencia de fondo que muestran un área central de señal disminuida en la mácula. (C, D) Tomografía de coherencia óptica transfoveal horizontal correspondiente que muestra la pérdida central de la zona elipsoide. (A – D) Los hallazgos son simétricos entre los ojos. (E, F) Óptica adaptativa que explora la oftalmoscopia de luz del ojo derecho. Detección confocal (A) y detección dividida (B) sobre la lesión foveal en corregistro exacto. El cuadro blanco de 55 × 55 µm denota regiones de interés en las mismas ubicaciones exactas en las dos imágenes. Los conos se identifican de manera más confiable utilizando la detección dividida (B) debido a la pobre guía de ondas de los segmentos externos en la imagen confocal (A). VA, STGD, enfermedad de Stargardt; VA, agudeza visual.
Características clínicas
El fenotipo clásico de presentación de la Enfermedad de Stargardt (STGD) es de manchas retinianas, predominantemente localizadas alrededor de la mácula, con distribución periférica media variable, más claramente visualizadas con imágenes de autofluorescencia del fondo de ojo. Con el tiempo, se desarrolla atrofia macular, causando un aumento de la discapacidad visual con la progresión de la enfermedad.
Los pacientes suelen presentar una función visual central reducida, con agudeza visual (AV) muy variable, dependiendo del grado de afectación de la fóvea. Las anomalías en la visión del color, la fotofobia y la adaptación lenta a la oscuridad también son presentaciones clínicas comunes.
La gravedad de la discapacidad visual también depende de la edad de inicio de la enfermedad; es decir, la Enfermedad de Stargardt (STGD) de inicio temprano se asocia con una visión más severamente comprometida y peores resultados. El inicio es más común en la infancia, con el siguiente pico en la edad adulta temprana, y con menos frecuencia en la edad adulta tardía (STGD de inicio tardío / preservación foveal).
Hay una pérdida lenta y progresiva de la estructura y función de la retina con el tiempo; sin embargo, existe una marcada variabilidad tanto dentro de las familias como entre ellas, lo que sugiere que otros factores importantes influyen en el fenotipo, incluidos los modificadores genéticos y el medio ambiente.
El fenotipo electrofisiológico es variable y se ha categorizado en tres grupos basados en la electroretinografía de campo completo (ffERG) con todos los pacientes que tienen tienen una electrorretinografía de patrón anormal (ERG) indicativa de disfunción macular.
El grupo 1 se caracteriza por ffERG normal, de acuerdo con la disfunción macular aislada; los pacientes en el grupo 2 tienen ERG de cono anormales y ERG de bastón normales, indicativos de disfunción generalizada del sistema de cono; y los pacientes en el grupo 3 tienen ERG de cono y bastón anormales, lo que indica una disfunción generalizada del sistema de cono y bastón. Se ha demostrado que estos grupos ERG tienen un valor pronóstico en la Enfermedad de Stargardt (STGD), y el grupo 1 se asocia con un pronóstico más favorable (y una probabilidad del 80% de no desarrollar disfunción retiniana generalizada durante un período de 10 años) que los grupos 2 y 3, con el grupo 3 asociado con el peor pronóstico, con una progresión inexorable que resulta en peor AV y una pérdida visual periférica adicional. Además de ERG, se ha demostrado que la función se ve afectada por la microperimetría escotópica.
Imágenes de la retina
En la Enfermedad de Stargardt (STGD) se observa un patrón característico de áreas de señales aumentadas y disminuidas en las imágenes FAF. La angiografía con fluoresceína del fondo de ojo (FAF) muestra una fase coroidea oscura debido al enmascaramiento de la deposición de lipofuscina en el EPR, pero ha sido reemplazada por la FAF y la tomografía de coherencia óptica (OCT). Las imágenes de autofluorescencia pueden servir como una herramienta de monitoreo, y las mediciones de área de autofluorescencia disminuidas pueden usarse como un resultado estructural para ensayos clínicos intervencionistas que apuntan a retrasar la progresión de la enfermedad.
La FAF de campo ultra ancho ahora ha permitido la clasificación de los hallazgos del polo posterior y el fondo periférico FAF en la Enfermedad de Stargardt (STGD). La OCT es una modalidad invaluable en todas las enfermedades maculares, que en STGD identifica y cuantifica de manera sensible el grado y la extensión de la pérdida retiniana externa (capas de fotorreceptores) y la atrofia del EPR ( figura 1C, D). Además, puede identificar STGD de inicio en la infancia antes de que se noten los síntomas al demostrar hiperreflectividad en la base de la capa nuclear externa foveal. También demuestra una excelente visualización del nivel anatómico de las manchas retinianas que pueden correlacionarse con la función visual. Las manchas no están presentes en la fóvea, lo que sugiere un mecanismo alternativo para la muerte del cono central; los conos reciclan la vitamina A a través de las células de Müller y, en las primeras etapas, se observan puntos amarillos (intrarretinianos). Los primeros signos de atrofia parecen no afectar a la foveola y son yuxtafoveales, incluso en los casos de inicio en la infancia (en los que se ha observado esta fase muy temprana).
La aplicación de imágenes multimodales, utilizando FAF, OCT y tomografía-angiografía de coherencia óptica (OCTA), ha avanzado nuestra comprensión de la patogénesis y ha aclarado la pérdida secuencial celular retiniana externa en STGD, con profundas implicaciones para las dianas terapéuticas, las estrategias de tratamiento y el diseño de ensayos clínicos y los puntos finales. Por ejemplo, al emplear OCT y OCTA presenciales, y una evaluación detallada de la progresión utilizando tanto FAF como OCT en grandes cohortes bien caracterizadas, se ha demostrado que es probable que la pérdida de fotorreceptores preceda a la degeneración del EPR, lo que contribuye a la pérdida de los coriocapilares. Las imágenes celulares in vivo usando óptica adaptativa (AO) ha identificado un mayor espacio entre los fotorreceptores y una menor densidad de conos; además, ha demostrado que los conos se pueden visualizar, contar y rastrear con precisión a lo largo del tiempo (figuras 1E, F).
Genética
Mientras que la Enfermedad de Stargardt (STGD) asociada a ABCA4 (STGD1, OMIM#248200) es una afección autosómica recesiva, hay dos Distrofias maculares autosómicas dominantes que tienen características fenotípicas que pueden solaparse con algunas de las presentaciones de STGD1 (incluida la retinopatía por cloroquina). La primera se debe a variantes que causan enfermedades en ELOVL4 (STGD3, OMIM#600110), y la segunda es más común y debida a variantes en PROM1 (STGD4, OMIM#603786).
ABCA4 forma parte de la familia de casetes de unión a ATP que se dedica al transporte activo de varios sustratos a través de las membranas celulares. La fisiopatología de la Enfermedad de Stargardt es el resultado del transporte defectuoso de retinoides por ABCA4 (como parte del ciclo visual), lo que resulta en una acumulación anormal de lipofuscina y subproductos tóxicos relacionados (incluido A2E) en el EPR y en los fotorreceptores, con la subsiguiente disfunción celular y su muerte. El modelo de ratón knockout abca4 – / – ha sido crítico para dilucidar esta secuencia de eventos y también ha servido como modelo para probar enfoques terapéuticos (ver más adelante).
El grado de inactivación de ABCA4 se relaciona con el espectro de la enfermedad de ABCA4, con la Enfermedad de Stargardt asociado con variantes de secuencia más leves y, por lo tanto, a menudo una inactivación más leve de ABCA4 y un fenotipo más leve, en comparación con variantes graves, lo que resulta en la ausencia completa de la función ABCA4 y, por lo tanto, en una enfermedad más grave, como distrofia de conos y bastones.
La gran heterogeneidad alélica (más de 1000 variantes ABCA4 que causan enfermedades) hace que las correlaciones genotipo-fenotipo sean difíciles. Sin embargo, cada vez hay más pruebas de que la aparición se relaciona con la gravedad de las variantes ABCA4 subyacentes , con la Enfermedad de Stargardt de inicio en la niñez se asocian con variantes más perjudiciales (incluidas las variantes sin sentido) en comparación con la Enfermedad de Stargardt de inicio adulto o de inicio tardío (más frecuentemente las variantes sin sentido).
Gestión y vías de intervención
A los pacientes se les deberían ofrecer ayudas y tecnologías asistenciales para ayudarles a optimizar su visión, se les tiene que brindar un apoyo social adecuado y aconsejarles cómo llevar una vida y una dieta sanas, lo que incluye no tomar suplementos de vitamina A y reducir la exposición a los rayos UV a una progresión potencialmente lenta.
Se ha desarrollado una farmacoterapia dirigida directa o indirectamente al ciclo visual, incluyendo la respuesta mediada por complementos a los subproductos acumulados del ciclo visual.
Medicamentos como soraprazan, emixustat, ALK-001, STG-001, fenretinida y A1120 son moduladores del ciclo visual que impiden la formación de A2E y lipofuscina ya sea ralentizando la tasa de dimerización de la vitamina A (ALK-001) o mediante mecanismos inhibidores competitivos en la proteína de unión retiniana 4 (STG-001, fenretinida y A1120), o bien modulando la actividad del RPE65 (emixustat). Muchos de estos medicamentos están en ensayos de fase I / II o III (emixustat: NCT03772665 y NCT03033108, ALK-001: NCT02402660). Avacincaptad pegol, un inhibidor del complemento C5, también se está investigando en un ensayo de fase II (NCT03364153), al igual que la suplementación con antioxidantes (azafrán) (NCT01278277).
Los estudios preclínicos de reemplazo de genes que mostraron una mejora fenotípica en ratones abca4 – / – han fomentado el desarrollo de ensayos clínicos de terapia génica humana, con ensayos en curso que emplean un vector lentiviral (NCT01736592 y NCT01367444). El virus adenoasociado (AAV) tiene muchas ventajas sobre los vectores lentivirales pero tiene una capacidad de carga limitada; se están explorando varias estrategias para tratar de acomodar el gran gen ABCA4 y así comenzar los ensayos de terapia génica basados en AAV.
Con la enfermedad avanzada, las estrategias de reemplazo celular ofrecen beneficios potenciales. El único ensayo clínico de fase I/II (NCT01469832) con células EPR derivadas de células madre embrionarias humanas (hESC) en STGD se ha completado. Los resultados del centro del Reino Unido de este ensayo identificaron hiperpigmentación subretiniana consistente con la supervivencia de células RPE derivadas de hESC trasplantadas viables. Se observaron mejoras límite en la AV en 4 de 12 pacientes; sin embargo, la microperimetría no demostró evidencia de beneficio funcional a los 12 meses. Se prevén ensayos adicionales, incluida la evaluación de los trasplantes combinados de RPE y fotorreceptores, que se derivan de hESC o células madre pluripotentes inducidas (iPSC).
