Células madre para la biología de la retina

Células madre para la biología de la retina, prevenir y reparar enfermedades.

La discapacidad visual afecta a más de 285 millones de personas en todo el mundo. Debido a la facilidad de acceso al ojo, la investigación oftalmológica está a la vanguardia del desarrollo de las terapias innovadoras.

Una investigación innovadora sobre la diferenciación de las células madre embrionarias (ESC) y las células madre pluripotentes inducidas (iPSC) ha demostrado que las células madre pueden diferenciarse en células retinales y organoides de retina tridimensionales con todos los principales tipos de células retinales. Estos avances tecnológicos ofrecen una oportunidad sin igual para desarrollar modelos de retina humana y los mecanismos patogénicos, probar posibles fármacos terapéuticos y desarrollar tratamientos de trasplante de células.

El desarrollo de modelos derivados de iPSC del paciente nos permite interrogar los mecanismos de la enfermedad para las distrofias retinianas hereditarias y las terapias de prueba en el contexto genómico y celular.

Usamos epitelio pigmentario de la retina (ERP) derivado de células iPSC del paciente y organoides retinianos para una mutación común RP2 sin sentido que causa la retinosis pigmentaria ligada al cromosoma X, para probar si los TR-inducing drugs (TRIADs) pueden restaurar la expresión de la proteína RP2. En el RPE derivado de iPSC y en los organoides retinianos, los TRID restauraron suficiente proteína RP2 para revertir los fenotipos celulares observados, lo que indica que los TRID podrían tener aplicación clínica para mutaciones sin sentido específicas en los genes de la distrofia retiniana.

Las mutaciones de CEP290 causan ciliopatías sindrómicas, pero también pueden causar amaurosis congénita de Leber (LCA). Una mutación intrónica profunda es la causa predominante de la LCA, que estimula la inserción de un exón críptico que resulta en una terminación prematura.

Los modelos de iPSC derivados de pacientes con LCA revelaron que los niveles más altos de transcripción aberrante se detectaron en los organoides retinianos, el incidente con la diferenciación de fotorreceptores y el empalme de exones específicos de fotorreceptores, lo que sugiere que las diferencias específicas del tejido en el empalme pueden contribuir a la expresión retiniana de la enfermedad. El tratamiento con un oligonucleótido antisentido (AON) suprimió la inclusión del exón críptico y mejoró el empalme normal. La expresión de la proteína CEP290 fue suficiente para rescatar la cilación en los organoides retinianos. Estos datos demostraron que una terapia AON podría ser una opción terapéutica práctica para tratar CEP290-LCA, y una terapia AON se encuentra ahora en ensayos clínicos de fase I / II para CEP290-LCA.

La terapia de reemplazo celular ofrece un enfoque terapéutico para pacientes con enfermedad avanzada en los que ha habido pérdida de fotorreceptores, RPE o células ganglionares de la retina (RGC). La degeneración macular relacionada con la edad (DMAE) es una causa importante de ceguera, que conduce a la pérdida del EPR y la visión central. Desarrollamos una monocapa de RPE derivada de ESC humana en una membrana sintética de soporte como un “parche” para el trasplante para reemplazar las células perdidas de RPE. Se diseñó un ensayo clínico de fase I para probar la seguridad y la viabilidad de la implantación de un parche en dos sujetos con DMAE húmeda aguda 3 . A los 12 meses posteriores al trasplante hubo evidencia de una función retiniana sobre el parche y un aumento de la agudeza visual en los dos pacientes 3. Este estudio proporciona una indicación temprana de la seguridad y la viabilidad de la fabricación de parches de ESC-RPE como un tratamiento potencial para la DMAE.

En la DMAE avanzada, así como en los trastornos hereditarios, los fotorreceptores se pierden. Anteriormente hemos demostrado que el trasplante de precursores de fotorreceptores derivados del tejido del donante puede restaurar la función visual en un modelo de ratón de ceguera nocturna congénita estacionaria. Con un mayor desarrollo de los protocolos de diferenciación 3D, ahora podemos lograr resultados similares con los precursores de fotorreceptores generados a partir de organoides retinales derivados de células madre embrionarias (ESC) humana y de ratón, y estamos aplicando estas técnicas para tratar la degeneración avanzada.

En los vertebrados inferiores, las células gliales de Müller en la retina tienen propiedades de células madre y pueden regenerar neuronas perdidas. Estamos investigando cómo se podrían utilizar estas células en la retina humana para inducir la reparación endógena, como fuente de factores neuroprotectores o para generar nuevos RGC para el trasplante en el tratamiento del glaucoma. Estos estudios complementarios de trasplante demuestran la utilidad de las células madre y la viabilidad del trasplante como una estrategia terapéutica para restaurar la visión cuando la retina se ha degenerado. Los estudios son particularmente importantes cuando consideramos que las células madre también pueden convertirse en una fuente de células editadas genéticamente para el trasplante.

En la imagen, esquema que muestra cómo las células madre retinales endógenas, las células madre embrionarias y las células madre pluripotentes inducidas pueden diferenciarse en células retinianas con una amplia gama de aplicaciones.

Traducción: Asociación Mácula Retina.

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